ニューロテンシンのアップレギュレーションは、MAFLD患者の進行した線維化と肝細胞癌と関連している

Neurotensin up-regulation is associated with advanced fibrosis and hepatocellular carcinoma in patients with MAFLD.

• Paola Dongiovanni
• Marica Meroni
• Salvatore Petta
• Miriam Longo
• Anna Alisi
• Giorgio Soardo
• Luca Valenti
• Luca Miele
• Stefania Grimaudo
• Grazia Pennisi
• Grieco Antonio
• Dario Consonni
• Silvia Fargion
• Anna Ludovica Fracanzani

抄録

ニューロテンシン（NTS）は、中枢神経系や消化管に局在する13-アミノ酸ペプチドであり、主にニューロテンシン受容体1（NTSR1）と結合することで脂質代謝に関与し、様々な癌の発症を促進すると考えられています。安定なNTS前駆体であるpro-NTSの血漿中濃度の上昇は、2型糖尿病（T2D）、心血管疾患、代謝性脂肪肝疾患（MAFLD）と関連している。我々は、1) ヨーロッパの肥満性肝疾患患者1166人におけるNTS rs1800832およびNTSR1 rs6090453遺伝子変異の肝障害への影響、2) NTS変異と循環中のpro-NTSの関係、3) 125人の肥満性肝疾患患者におけるRNAseqトランスクリプトーム解析による肝内NTS発現を評価することを目的とした。

BACKGROUND & AIMS: Neurotensin (NTS), a 13-aminoacid peptide localized in central nervous system and gastrointestinal tract, is involved in lipid metabolism and promotes various cancers onset mainly by binding to neurotensin receptor 1 (NTSR1). Increased plasma levels of pro-NTS, the stable NTS precursor, have been associated with type 2 diabetes (T2D), cardiovascular diseases and metabolic associated fatty liver disease (MAFLD). We aimed to evaluate 1) the impact of NTS rs1800832 and NTSR1 rs6090453 genetic variants on liver damage in 1166 MAFLD European individuals, 2) the relation between NTS variant and circulating pro-NTS and 3) the hepatic NTS expression by RNAseq transcriptomic analysis in 125 bariatric patients.

結果:

NTS rs1800832 G対立遺伝子は肝線維症と関連していた（OR 1.27、95％信頼区間（CI）。1.02-1.58; p=0.03）、NTSとNTSR1 Gリスクアレルの両方のキャリアではさらに多く（OR 1.17、95％CI. 1.03-1.34; p=0.01）、肝硬変（OR 1.58、95％CI. 1.07-2.34; p=0.02）およびHCC（OR 1.98、95％CI. 1.24-3.2; p=0.004）と関連していた。Pro-NTS循環レベルは、T2D（p=0.005）、BMI、（p=0.04）、年齢（p=0.0016）、肺葉炎（p=0.0025）、線維化>2（p<0.0001）、肝硬変（p=0.0009）、HCC（p<0.0001）と相関しており、NTS G対立遺伝子で層別化するとさらに相関していた。トランスクリプトーム解析の結果、肝NTSの発現は線維化遺伝子の発現と相関していることが示された（p<0.05）。

RESULTS: The NTS rs1800832 G allele was associated with hepatic fibrosis (OR 1.27, 95% confidence interval (CI). 1.02-1.58; p = 0.03), even more in carriers of both NTS and NTSR1 G risk alleles (OR 1.17, 95% CI. 1.03-1.34; p = 0.01), with cirrhosis (OR 1.58, 95% CI. 1.07-2.34; p = 0.02) and HCC (OR 1.98, 95% CI. 1.24-3.2; p = 0.004). Pro-NTS circulating levels were correlated with T2D (p = 0.005), BMI, (p = 0.04), age (p = 0.0016), lobular inflammation (p = 0.0025), fibrosis>2 (p < 0.0001), cirrhosis (p = 0.0009) and HCC (p < 0.0001) and more so after stratification for the NTS G allele. Transcriptomic data showed that hepatic NTS expression correlated with that of fibrogenic genes (p < 0.05).

結論:

NTS rs1800832遺伝子変異は、MAFLD患者の進行した線維症および肝細胞癌と関連しており、NTSタンパク質活性に影響を与えている可能性が高い。NTS rs6090453 NTSR1遺伝子変異は、NTS rs1800832変異と相乗的に肝障害を促進する。肝疾患の進行における NTS の役割を確認するためには、プロスペクティブな研究が必要である。

CONCLUSIONS: NTS rs1800832 variant is associated with advanced fibrosis and HCC in MAFLD patients likely affecting NTS protein activity. The rs6090453 NTSR1 gene variant synergizes with NTS rs1800832 mutation to promote liver damage. Prospective studies are necessary to confirm NTS role in liver disease progression.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.