ヒストンアセチルトランスフェラーゼGcn5は、ヒストンメチルトランスフェラーゼSET1の転写を促進することで遺伝子発現を制御している

Histone acetyltransferase Gcn5 regulates gene expression by promoting the transcription of histone methyltransferase SET1.

• Xuanyunjing Gong
• Qi Yu
• Kai Duan
• Yue Tong
• Xinyu Zhang
• Qianyun Mei
• Li Lu
• Xilan Yu
• Shanshan Li

抄録

多くのクロマチン修飾因子は、まだ知られていない間接的な方法で遺伝子発現を制御している。この間接的な遺伝子発現制御の分子基盤を明らかにすることは、遺伝子制御とそれに関連する生物学的プロセスにおけるそれらの正確な役割を理解することにつながると考えられる。ここでは、ヒストンメチルトランスフェラーゼSet1の発現を調節することで間接的に遺伝子発現を調節するヒストン修飾酵素を研究した。ヒストンH3/H4変異体ライブラリーの不偏なスクリーニングにより、Set1とH3K4トリメチル化のレベルが低下した13のヒストン置換変異（H3K4me3）と、Set1とH3K4me3のレベルが上昇した2つの変異（3つの構造クラスターに集中している）を同定した。これらの置換のうち、H3K14A変異体は、SET1転写とH3K4me3を大幅に減少させる。H3K14はSET1プロモーターでヒストンアセチルトランスフェラーゼGcn5によってアセチル化され、SET1転写を促進して正常なH3K4me3レベルを維持する。一方、ヒストン脱アセチル化酵素Rpd3はH3K14を脱アセチル化してSET1転写を抑制し、H3K4me3レベルを低下させ、H3K14acとH3K4me3の間にダイナミックなクロストークを確立する。SET1の転写を促進し、H3K4me3レベルを維持することで、Gcn5は間接的にサブセット遺伝子の転写を制御している。以上のことから、Gcn5がクロマチン修飾因子の発現を促進し、ヒストンクロストークと遺伝子転写を制御するモデルを提案する。

Many chromatin modifying factors regulate gene expression in an as-yet-unknown indirect manner. Revealing the molecular basis for this indirect gene regulation will help understand their precise roles in gene regulation and associated biological processes. Here, we studied histone modifying enzymes that indirectly regulate gene expression by modulating the expression of histone methyltransferase, Set1. Through unbiased screening of the histone H3/H4 mutant library, we identified 13 histone substitution mutations with reduced levels of Set1 and H3K4 trimethylation (H3K4me3) and 2 mutations with increased levels of Set1 and H3K4me3, which concentrate at 3 structure clusters. Among these substitutions, the H3K14A mutant substantially reduces SET1 transcription and H3K4me3. H3K14 is acetylated by histone acetyltransferase Gcn5 at SET1 promoter, which then promotes SET1 transcription to maintain normal H3K4me3 levels. In contrast, the histone deacetylase Rpd3 deacetylates H3K14 to repress SET1 transcription and hence reduce H3K4me3 levels, establishing a dynamic crosstalk between H3K14ac and H3K4me3. By promoting the transcription of SET1 and maintaining H3K4me3 levels, Gcn5 regulates the transcription of a subset gene in an indirect manner. Collectively, we propose a model wherein Gcn5 promotes the expression of chromatin modifiers to regulate histone crosstalk and gene transcription.

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