日本語AIでPubMedを検索
結核菌に対する新規トリアリールジメチルアミノブタン-2-オール誘導体の設計、合成及び生物学的評価
Design, synthesis and biological evaluation of novel triaryldimethylaminobutan-2-ol derivatives against Mycobacterium tuberculosis.
PMID: 32663665 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104054.
抄録
ジアリールキノリン系抗結核薬の代表格であるベダキリン（TMC207）は、MDR-TBの治療薬としてFDAの承認を取得している。ここでは，TMC207の構造を修飾して得られたトリアリールジメチルアミノブタン-2-オール誘導体の結核菌に対する設計，合成，およびin vitro生物学的評価について述べる。化合物23,25,28,32,39,43は，同じ構成を示し，TMC207を含むポジティブコントロールPC01よりも優れた抗菌活性を示した。化合物１６、２０、２９、３４、３７、４５および４７は、ポジティブコントロールＰＣ０１と同様の活性を示した。最も重要なことは、一連の化合物がXDR-Mtbに対して優れた活性を示したことである。急性毒性の結果から、このクラスのトリアリールジメチルアミノブタン-2-オール誘導体は低級と評価されるべきであることが示唆された。さらにSAR解析を行った結果、1-ナフチル上の7-Br,3-OCHとトリアリールの立体積が大きいことが重要であることが明らかになった。
Bedaquiline (TMC207), a typical diarylquinoline anti-tuberculosis drug, has been approved by FDA to specifically treat MDR-TB. Herein we describe design, synthesis, and in vitro biological evaluation against Mycobacterium tuberculosis of a series of triaryldimethylaminobutan-2-ol derivatives obtaining from the structural modification of TMC207. Compounds 23, 25, 28, 32, 39 and 43 provided superior anti-mycobacterial activity than positive control PC01 which shows the same configuration and contains TMC207. Compounds 16, 20, 29, 34, 37, 45 and 47 exhibited the similar activity to positive control PC01. Most importantly, the series of compounds showed excellent activity against XDR-Mtb. The result of acute toxicity suggested that this class of triaryldimethylaminobutan-2-ol derivatives should be graded as low. Further SAR analysis indicates that a large steric bulk of triaryl and 7-Br, 3-OCH on 1-naphthyl are critical.
Copyright © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.