mGluR2/3アゴニストであるpomaglumetad methionilは、腹側海馬に作用して異常なドーパミンニューロン活動を正常化する

The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus.

• Susan F Sonnenschein
• Anthony A Grace

抄録

2群メタボトロピックグルタミン酸受容体（mGluR2/3）アゴニストであるポマグルメタッドメチオニル（POM）は、前臨床研究では新規抗精神病薬として期待されていたが、臨床試験では有効性が示されなかった。これまでの研究では、野生型ラットではmGluR2/3アゴニストはドーパミン（DA）に影響を与えないことが示されていたが、我々は酢酸メチルゾキシメタノール（MAM）モデルを用いて、精神病の根底にあると考えられているドーパミン過剰状態を代表するモデルにおいて、POMが間接的にDAニューロンの活動を正常化するかどうかを、SALラットと比較してin vivoで麻酔をかけた電気生理学的記録を用いて決定した。POMは用量依存的にMAMラットのVTAにおける自発的に活動するDAニューロンの数をコントロールレベルまで減少させたが、SALラットのDA発火には影響を与えず、POMを14日間繰り返し投与した後も持続した。雌のMAMラットでは、POMは発情期と発情期にのみDAニューロン集団の活動を有意に減少させた。また、MAMラットでは、SALラットでは観察されなかった新規物体認識の用量依存的な改善が認められた。MAMラットと同様に、急性拘束ストレス後のDAニューロン集団活性は海馬に依存して増加した。2時間の拘束ストレスの前にPOMを投与することで、拘束誘発性のDAニューロン集団活性の増加が抑制され、この効果はmGluR2/3アンタゴニストによる前処理でブロックされました。このように、拘束ストレス後のMAMラットおよび野生型ラットの両方において、POMがハイパードーパミン作動性活性を低下させることは、POMがDAニューロン活性を間接的に調節することを示唆しており、その潜在的な治療効果の根底にある可能性があると考えられます。

The group 2 metabotropic glutamate receptor (mGluR2/3) agonist, pomaglumetad methionil (POM), showed promise as a novel antipsychotic in preclinical research but failed to show efficacy in clinical trials, though it has been suggested that it may be effective in certain patient populations. Although previous studies have shown that mGluR2/3 agonists have no effect on dopamine (DA) in wild type rats, we used the methylzoxymethanol acetate (MAM) model to determine whether POM may indirectly normalize DA neuron activity in a model representative of the hyperdopaminergic state thought to underlie psychosis, compared to SAL rats, using in vivo, anesthetized, electrophysiological recordings. POM dose-dependently reduced the number of spontaneously active DA neurons in the VTA of MAM rats to control levels without affecting DA firing in SAL rats, which persisted following 14d repeated treatment with POM. In female MAM rats, POM significantly reduced DA neuron population activity only during proestrous and estrous stages. MAM rats also demonstrated dose-dependent improvement in novel object recognition following acute POM, which was not observed in SAL rats. Similar to the MAM rats, DA neuron population activity was increased in a hippocampal-dependent manner following acute restraint stress. Administration of POM prior to 2 h restraint stress prevented the restraint-induced increase in DA neuron population activity, and this effect was blocked by pretreatment with an mGluR2/3 antagonist. Thus, the ability of POM to reduce the hyperdopaminergic activity in both MAM rats and in wild type rats following restraint stress suggests that it can indirectly regulate DA neuron activity, which may underlie its potential therapeutic effects.