FAAH阻害剤URB597は、自然発症性高血圧ラットの脳内脂質メディエーターを修飾する

The FAAH Inhibitor URB597 Modulates Lipid Mediators in the Brain of Rats with Spontaneous Hypertension.

• Michał Biernacki
• Marta Baranowska-Kuczko
• Gabriella N Niklińska
• Elżbieta Skrzydlewska

抄録

高血圧症は酸化ストレスを伴うが、脳内ではエンドカンナビノイド系の働きが重要な役割を果たしている。本研究では、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）阻害剤である[3-(3-カルバモイルフェニル)フェニル]N-シクロヘキシルカルバメート（URB597）を原発性高血圧ラットに慢性投与することで、酸化還元バランスが変化し、その結果、脳内リン脂質代謝が変化するかどうかを検討した。実験は、一次高血圧ラットと正常血圧対照のWistar-Kyotoラットを用いて、URB597を腹腔内注射して14日間行った。生化学的パラメータはラットの脳内でアッセイした。URB597 による FAAH 活性の阻害は、アナンドアミドおよび GPR55 受容体レベルの増加と CB 受容体発現の減少をもたらした。一方、SHR ラットの脳組織では、Nrf2 発現、Cu、Zn-SOD、GSH-Px、グルタチオン還元酵素活性、ビタミン E レベルの上昇が同時に認められた。その結果、URB597 はリン脂質脂肪酸と MDA のレベルを低下させ、遊離脂肪酸のレベルを増加させました。脳機能には酸化還元バランスの維持が重要であることから、本研究の結果は、エンドカンナビノイドが高血圧症の脳代謝障害予防の治療ターゲットになる可能性を示唆しています。

Hypertension is accompanied by oxidative stress, which can be modified by the functioning of the endocannabinoid system playing a prominent modulatory role in the brain. The present study tested whether chronic administration of the fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor [3-(3-carbamoylphenyl) phenyl]N-cyclohexylcarbamate (URB597) to rats with primary hypertension (SHR) can modify redox balance and consequently brain phospholipid metabolism. Experiments were conducted using SHRs and normotensive control Wistar-Kyoto rats treated by intraperitoneal injection with URB597 for 14 days. The biochemical parameters were assayed in the rats' brains. Inhibition of FAAH activity by URB597 resulted in an increase in anandamide and GPR55 receptor levels, as well as a decrease in CB receptor expression. However, there was a simultaneous increase in Nrf2 expression, as well as Cu, Zn-SOD, GSH-Px, glutathione reductase activity, and vitamin E levels in brain tissue of SHR rats. Consequently, URB597 caused a decrease in levels of phospholipid fatty acids and MDA, and an increase in free fatty acids. Given the importance of maintaining redox balance for brain function, the results of this study point to endocannabinoids as a potential therapeutic target for preventing brain metabolic disorders in hypertension.