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タクロリムスは培養ヒトポッドサイトにおけるTWEAK誘導PLA2R発現を抑制する
Tacrolimus Prevents TWEAK-Induced PLA2R Expression in Cultured Human Podocytes.
PMID: 32664235 DOI: 10.3390/jcm9072178.
抄録
原発性膜状腎症は通常、ポッドサイト抗原膜M型ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する抗体によって引き起こされる。膜性腎症の治療は十分に満足できるものではない。膜性腎症の治療にはカルシニューリン阻害薬のタクロリムスが用いられるが、休薬後の再発が一般的である。TNFスーパーファミリーのメンバーは腎障害の主要なメディエーターである。我々は現在、ポッドサイトにおける主要なTNF受容体スーパーファミリーメンバーを同定し、PLA2R発現の制御とタクロリムスの影響を調べている。単細胞トランスクリプトミクスおよび糸球体トランスクリプトミクスデータのデータマイニングにより、ヒト膜状腎症における TNF 受容体スーパーファミリー遺伝子として TNFRSF12a/FN14 が最も多く発現していることが確認され、これは免疫組織化学により確認されました。さらに、糸球体トランスクリプトミクスにより、Fn14リガンドTWEAKを非経口投与したマウスでは、膜性腎症でPLA2R1の発現が増加していることが確認されました。さらに、培養ヒトpodocyteにおいて、TWEAKはPLA2Rの発現を増加させるとともに、膜性腎症に関連する遺伝子としてGWASによって最近同定されたNFKB1とIRF4の発現を増加させた。興味深いことに、IRF4はFK506結合タンパク質52（FKBP52）をコードしており、タクロリムスに関連するタンパク質である。タクロリムスは、培養ポッドサイトにおけるTWEAKによって誘導されたPLA2R、NFKB1およびIRF4の発現増加を抑制した。以上のことから、TWEAKは、podocytesにおけるPLA2Rおよび膜性腎症に関連する他の遺伝子の発現を上昇させ、これをタクロリムスが抑制することが示唆された。タクロリムスがポッドサイトにおけるPLA2Rやその他の遺伝子の発現に影響を与えていることが、タクロリムスの治療効果の背景にあると考えられ、また、タクロリムス休薬後にネフローゼ症候群が頻繁に再発することも考えられる。
Primary membranous nephropathy is usually caused by antibodies against the podocyte antigen membrane M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R). The treatment of membranous nephropathy is not fully satisfactory. The calcineurin inhibitor tacrolimus is used to treat membranous nephropathy, but recurrence upon drug withdrawal is common. TNF superfamily members are key mediators of kidney injury. We have now identified key TNF receptor superfamily members in podocytes and explored the regulation of PLA2R expression and the impact of tacrolimus. Data mining of single cell transcriptomics and glomerular transcriptomics data identified TNFRSF12a/Fn14 as the highest expressed TNF receptor superfamily gene in human membranous nephropathy, and this was confirmed by immunohistochemistry that also identified NFκB activation in membranous nephropathy podocytes. Additionally, glomerular transcriptomics identified PLA2R1 expression as being increased in membranous nephropathy in the parenteral administration of the Fn14 ligand TWEAK increased podocyte PLA2R expression in mice. Furthermore, in cultured human podocytes, TWEAK increased the expression of PLA2R as well as the expression of other genes recently identified by GWAS as linked to membranous nephropathy: NFKB1 and IRF4. Interestingly, IRF4 encodes the FK506-binding protein 52 (FKBP52), a protein associated with tacrolimus. Tacrolimus prevented the increased expression of PLA2R, NFKB1 and IRF4 induced by TWEAK in cultured podocytes. In conclusion, TWEAK upregulates the expression of PLA2R and of other genes linked to membranous nephropathy in podocytes, and this is prevented by tacrolimus. An impact of tacrolimus on the expression of PLA2R and other genes in podocytes may underlie its efficacy in treating the disease as well as the frequent recurrence of nephrotic syndrome upon tacrolimus withdrawal.