DNA損傷。脅威から治療へ

DNA Damage: From Threat to Treatment.

• Antonio Carusillo
• Claudio Mussolino

抄録

DNAは遺伝情報の源であり、生命を維持するためにはその完全性を維持することが不可欠です。ゲノムは、塩基損傷、ミスマッチ、鎖間クロスリンク、一本鎖と二本鎖の切断など、さまざまなタイプのDNA損傷によって絶えず脅威にさらされています。その結果、細胞はゲノムの完全性を維持するために、特殊なDNA損傷応答（DDR）機構を進化させてきました。発生した損傷の種類に特有の多層的なシグナル伝達カスケードを調整することにより、DDRは遺伝情報を長期間にわたって確実に保存します。過去数十年の間に、このような複雑な経路やプロセスのネットワークを解明するために、DNA修復メカニズムが徹底的に研究されてきました。その結果、時間と空間におけるDDR回路を制御し、調整する重要な因子が同定されてきた。このレビューの最初の部分では、DNA損傷の検出と解決を包括する重要なプロセスについて説明します。第二部では、DNA 修復機構の部分的または完全な故障がもたらす結果について説明します。最後に、この知識がCRISPR-Casなどのゲノム編集技術に基づく新規治療法の開発に役立った例を報告する。

DNA is the source of genetic information, and preserving its integrity is essential in order to sustain life. The genome is continuously threatened by different types of DNA lesions, such as abasic sites, mismatches, interstrand crosslinks, or single-stranded and double-stranded breaks. As a consequence, cells have evolved specialized DNA damage response (DDR) mechanisms to sustain genome integrity. By orchestrating multilayer signaling cascades specific for the type of lesion that occurred, the DDR ensures that genetic information is preserved overtime. In the last decades, DNA repair mechanisms have been thoroughly investigated to untangle these complex networks of pathways and processes. As a result, key factors have been identified that control and coordinate DDR circuits in time and space. In the first part of this review, we describe the critical processes encompassing DNA damage sensing and resolution. In the second part, we illustrate the consequences of partial or complete failure of the DNA repair machinery. Lastly, we will report examples in which this knowledge has been instrumental to develop novel therapies based on genome editing technologies, such as CRISPR-Cas.