外陰扁平上皮癌の前悪性病変における体細胞突然変異プロファイリング

Somatic Mutation Profiling in Premalignant Lesions of Vulvar Squamous Cell Carcinoma.

• Sebastian Zięba
• Anne-Floor W Pouwer
• Artur Kowalik
• Kamil Zalewski
• Natalia Rusetska
• Elwira Bakuła-Zalewska
• Janusz Kopczyński
• Johanna M A Pijnenborg
• Joanne A de Hullu
• Magdalena Kowalewska

抄録

外陰扁平上皮癌（VSCC）は、高悪性度扁平上皮内病変（HSIL）または分化型外陰上皮内新生物（dVIN）のいずれかの進行に起因するものであり、多くの場合、（LS）を背景としている。これらの前悪性病変がVSCCに進行するメカニズムは明らかにされていない。本研究では、VSCCの発症に関与する病原性変異を同定することを目的としている。次世代シーケンシングを用いて、Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2 Kit（Thermo Fisher Scientific社）でカバーする50遺伝子のホットスポット変異をスクリーニングした。病原性変異はdVINとHSILのそれぞれ53％と24％で確認された最も一般的な遺伝子変異であり、次いで(p16)変異はdVINとHSILのそれぞれ42％と0％で確認された。また，LSに関連するVSCC症例10例中7例（70％）と3例（30％）がそれぞれ変異を有していたが，単独のLSもVSCC症例に関連するLSもこれらの遺伝子に変異を有していなかった．突然変異は、HSIL病変とdVIN病変の両方に存在し、VSCC発癌の初期のイベントであるように思われる。我々の予備的なデータは、VSCCの前悪性病変としてのLSという概念の遺伝的背景を支持するものではない。

Vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) originates from the progression of either a high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) or differentiated-type vulvar intraepithelial neoplasia (dVIN), often in a background of (LS). The mechanisms leading to the progression of these premalignant lesions to VSCC are elusive. This study aims to identify pathogenic mutations implicated in VSCC development. Using next-generation sequencing, 38 HSIL, 19 dVIN, 20 LS, of which 10 were solitary lesions and 10 with adjacent VSCC, and 10 VSCC adjacent to LS, were screened for hotspot mutations in 50 genes covered by the Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2 Kit (Thermo Fisher Scientific). Pathogenic mutations of were the most common genetic alterations identified in 53% and 24% of dVIN and HSIL cases, respectively, followed by (p16) mutated in 42% and 0% of dVIN and HSIL, respectively. Seven (70%) and three (30%) of 10 cases of VSCC associated with LS carried and mutations, respectively, whereas neither solitary LS nor LS associated with VSCC cases harbored mutations in these genes. It appears that mutations are early events during VSCC carcinogenesis, being present in both HSIL and dVIN lesions. Our preliminary data do not support a genetic background for the notion of LS as the VSCC premalignant lesion.