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トラマドールとタペンタドールの臨床用量の反復投与は、ウィスターラットの肝臓と腎毒性効果を引き起こす
Repeated Administration of Clinical Doses of Tramadol and Tapentadol Causes Hepato- and Nephrotoxic Effects in Wistar Rats.
PMID: 32664348 DOI: 10.3390/ph13070149.
抄録
トラマドールとタペンタドールは、完全に合成され、広く使用されている鎮痛オピオイドであり、それらのピアと比較して、強化された治療と安全性のプロファイルを提示します。しかし、副作用、中毒、致死性の報告が増加している。特にタペンタドールについては、最近になって承認されたため、毒性の基礎となる分子、生化学的、組織学的変化に関する情報が不足している。両オピオイドの代謝と排泄に肝臓と腎臓が最も重要であることを考えると，これらの臓器は特に毒性の影響を受けやすい。本研究では、in vivo動物モデルを用いて、治療用量のトラマドールとタペンタドールへの反復曝露による肝および腎への劇薬効果を明らかにすることを目的とした。雄のWistarラットを無作為に6つの実験群に分け、それぞれ6匹の動物で構成され、10、25または50mg/kgのトラマドールまたはタペンタドール（それぞれ低用量、標準的な鎮痛剤、中間用量および最大推奨1日量）の単回腹腔内注射を毎日受けた。追加の対照群には、通常の生理食塩水を注射した。14日間の連続投与後、血清、尿、肝臓および腎臓の組織サンプルを生化学的、代謝学的および組織学的分析のために処理した。両オピオイドの治療用用量の反復投与により、以下の結果が得られた。(i)肝臓および腎臓における脂質およびタンパク質の酸化の増加、総肝臓抗酸化能の低下、(ii)血清アルブミン、尿素、ブチリルコリンエステラーゼ、補体C3およびC4レベルの低下、これは肝臓合成障害を示す。(iii) アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼなどの肝酵素の血清活性の上昇、脂質プロファイルの変化もまた、肝胆道への関与を反映している；(iv) 血清鉄、フェリチン、ハプトグロビンおよびヘムオキシゲナーゼ-1レベルの上昇によって示されるような鉄代謝の異常。一方、血清シスタチンCの上昇、尿中クレアチニン産生量の低下および尿中マイクロアルブミンレベルの上昇は、タペンタドールのみに曝露した場合に検出されたが、血清アミラーゼおよび尿中-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ活性の上昇は両オピオイドで観察された。これらの結果を総合すると、腎障害との関連性が示唆される。また、トラマドールとタペンタドールに暴露した際に、肝臓および腎臓特異的毒性バイオマーカー遺伝子の発現レベルに変化が見られ、脂質プロファイル、鉄代謝、糸球体および尿細管機能の変化とよく相関していた。病理組織学的解析では、洞状拡張、微小ステアトーシス、単核球浸潤、糸球体および尿細管の無秩序化、Bowman's spacesの増加が認められた。いくつかの所見はタペンタドール投与時に顕著であるが、我々の研究では、急性投与時と比較して、両オピオイドの長期投与により毒性学的効果の違いが緩和され、治療範囲内の低用量で効果が発現することが示された。
Tramadol and tapentadol are fully synthetic and extensively used analgesic opioids, presenting enhanced therapeutic and safety profiles as compared with their peers. However, reports of adverse reactions, intoxications and fatalities have been increasing. Information regarding the molecular, biochemical, and histological alterations underlying their toxicological potential is missing, particularly for tapentadol, owing to its more recent market authorization. Considering the paramount importance of liver and kidney for the metabolism and excretion of both opioids, these organs are especially susceptible to toxicological damage. In the present study, we aimed to characterize the putative hepatic and renal deleterious effects of repeated exposure to therapeutic doses of tramadol and tapentadol, using an in vivo animal model. Male Wistar rats were randomly divided into six experimental groups, composed of six animals each, which received daily single intraperitoneal injections of 10, 25 or 50 mg/kg tramadol or tapentadol (a low, standard analgesic dose, an intermediate dose and the maximum recommended daily dose, respectively). An additional control group was injected with normal saline. Following 14 consecutive days of administration, serum, urine and liver and kidney tissue samples were processed for biochemical, metabolic and histological analysis. Repeated administration of therapeutic doses of both opioids led to: (i) increased lipid and protein oxidation in liver and kidney, as well as to decreased total liver antioxidant capacity; (ii) decreased serum albumin, urea, butyrylcholinesterase and complement C3 and C4 levels, denoting liver synthesis impairment; (iii) elevated serum activity of liver enzymes, such as alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase and γ-glutamyl transpeptidase, as well as lipid profile alterations, also reflecting hepatobiliary commitment; (iv) derangement of iron metabolism, as shown through increases in serum iron, ferritin, haptoglobin and heme oxygenase-1 levels. In turn, elevated serum cystatin C, decreased urine creatinine output and increased urine microalbumin levels were detected upon exposure to tapentadol only, while increased serum amylase and urine -acetyl-β-D-glucosaminidase activities were observed for both opioids. Collectively, these results are compatible with kidney injury. Changes were also found in the expression levels of liver- and kidney-specific toxicity biomarker genes, upon exposure to tramadol and tapentadol, correlating well with alterations in lipid profile, iron metabolism and glomerular and tubular function. Histopathological analysis evidenced sinusoidal dilatation, microsteatosis, mononuclear cell infiltrates, glomerular and tubular disorganization, and increased Bowman's spaces. Although some findings are more pronounced upon tapentadol exposure, our study shows that, when compared with acute exposure, prolonged administration of both opioids smooths the differences between their toxicological effects, and that these occur at lower doses within the therapeutic range.