Srebp-1c/Fgf21/Pgc-1α軸はレプチンシグナルによって制御されている-白色脂肪組織のカロリー制限と代謝リモデリングのメカニズムの可能性

Srebp-1c/Fgf21/Pgc-1α Axis Regulated by Leptin Signaling in Adipocytes-Possible Mechanism of Caloric Restriction-Associated Metabolic Remodeling of White Adipose Tissue.

• Masaki Kobayashi
• Seira Uta
• Minami Otsubo
• Yusuke Deguchi
• Ryoma Tagawa
• Yuhei Mizunoe
• Yoshimi Nakagawa
• Hitoshi Shimano
• Yoshikazu Higami

抄録

カロリー制限（CR）は、げっ歯類において全身の代謝を改善し、加齢に伴う病態生理を抑制し、寿命を延ばすことができる。白色脂肪組織（WAT）における脂肪酸（FA）生合成やミトコンドリア生合成を含む代謝リモデリングは、CRの有益な効果に重要な役割を果たしている。我々は、WAT における CR 誘導ミトコンドリア生合成は、FA 生合成のマスターレギュレーターであるステロール調節エレメント結合タンパク質 1c（SREBP-1c）によって転写制御されているペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ-activator-1α（PGC-1α）によって媒介されていることを提案している。また、SREBP-1とPGC-1αのCR関連アップレギュレーションは、レプチンシグナルの減衰とWATにおける線維芽細胞増殖因子21(FGF21)のアップレギュレーションに起因する可能性が示唆されている。しかし、その詳細な分子機構については不明な点が多い。本研究では、ノックアウトマウス、マウス胚性線維芽細胞、3T3-L1 脂肪細胞を用いて、レプチンシグナル、SREBP-1c、FGF21、PGC-1αの発現を変化させることにより、レプチンシグナル、SREBP-1c、FGF21、PGC-1αの制御機構を明らかにした。レプチンシグナルの低下により、脂肪細胞において SREBP-1c を介して FA 生合成やミトコンドリア生合成に関与するタンパク質の発現が誘導されることを明らかにした。SREBP-1cのアップレギュレーションはFGF21を介してPGC-1αの転写を活性化するが、FGF21に関連したPGC-1α発現のアップレギュレーションが脂肪細胞におけるミトコンドリアの生合成に大きく寄与しているとは考えられない。

Caloric restriction (CR) improves whole body metabolism, suppresses age-related pathophysiology, and extends lifespan in rodents. Metabolic remodeling, including fatty acid (FA) biosynthesis and mitochondrial biogenesis, in white adipose tissue (WAT) plays an important role in the beneficial effects of CR. We have proposed that CR-induced mitochondrial biogenesis in WAT is mediated by peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC-1α), which is transcriptionally regulated by sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP-1c), a master regulator of FA biosynthesis. We have also proposed that the CR-associated upregulation of SREBP-1 and PGC-1α might result from the attenuation of leptin signaling and the upregulation of fibroblast growth factor 21 (FGF21) in WAT. However, the detailed molecular mechanisms remain unclear. Here, we interrogate the regulatory mechanisms involving leptin signaling, SREBP-1c, FGF21, and PGC-1α using knockout (KO) mice, mouse embryonic fibroblasts, and 3T3-L1 adipocytes, by altering the expression of SREBP-1c or FGF21. We show that a reduction in leptin signaling induces the expression of proteins involved in FA biosynthesis and mitochondrial biogenesis via SREBP-1c in adipocytes. The upregulation of SREBP-1c activates PGC-1α transcription via FGF21, but it is unlikely that the FGF21-associated upregulation of PGC-1α expression is a predominant contributor to mitochondrial biogenesis in adipocytes.