創薬における系統情報に基づく株の優先順位付けのリスクについて：ケーススタディとして

On the Risks of Phylogeny-Based Strain Prioritization for Drug Discovery: as a Case Study.

• Loïc Martinet
• Aymeric Naômé
• Dominique Baiwir
• Edwin De Pauw
• Gabriel Mazzucchelli
• Sébastien Rigali

抄録

創薬のための菌株優先順位付けは、同じ分子の繰り返し同定を制限するために、コレクションの冗長な菌株を除外することを目的としている。本研究では、ある種の代表的な単一株をモデルとした場合に、化合物の量、多様性、新規性の観点から何が探索されないかを推定したいと考えた。この目的のために、我々は原型株MM109に分類学的にクラスタリングされた18株を選択した。同じ洞窟から分離されたすべての株のゲノムマイニングを行ったところ、42個の生合成遺伝子クラスター（BGC）のうち54％が株特異的であり、5個のBGCは参照株MM109には存在しないことが明らかになった。また、バグレマイシンやフェロベルジンの産生に関与する/クラスターのようにBGCが全株に保存されている場合でも、産生される化合物は株間で大きく異なり、これまで報告されていなかった化合物は原型株MM109では産生されないことがわかった。さらに、メタボロームパターン解析の結果、重要なプロファイルの不均一性が明らかになり、2 つの株間で BGC 素因が同一であっても、自動的に化学的均一性を意味するものではないことが確認されました。結論として、系統情報やゲノムマイニング情報だけでは、系統の重複を避けようとすると、新しい天然物の発見を阻害し、特定の分子の最高の天然工学的生産者の開発を妨げてしまう可能性がある。

Strain prioritization for drug discovery aims at excluding redundant strains of a collection in order to limit the repetitive identification of the same molecules. In this work, we wanted to estimate what can be unexploited in terms of the amount, diversity, and novelty of compounds if the search is focused on only one single representative strain of a species, taking as a model. For this purpose, we selected 18 strains taxonomically clustered with the archetype strain MM109. Genome mining of all isolated from the same cave revealed that 54% of the 42 biosynthetic gene clusters (BGCs) are strain specific, and five BGCs are not present in the reference strain MM109. In addition, even when a BGC is conserved in all strains such as the / cluster involved in bagremycin and ferroverdin production, the compounds produced highly differ between the strains and previously unreported compounds are not produced by the archetype MM109. Moreover, metabolomic pattern analysis uncovered important profile heterogeneity, confirming that identical BGC predisposition between two strains does not automatically imply chemical uniformity. In conclusion, trying to avoid strain redundancy based on phylogeny and genome mining information alone can compromise the discovery of new natural products and might prevent the exploitation of the best naturally engineered producers of specific molecules.