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腎症候性出血熱に対する 2 価 DNA ワクチンの免疫原性と安全性を評価するための第 2a 相無作為化二重盲検用量最適化試験
A Phase 2a Randomized, Double-Blind, Dose-Optimizing Study to Evaluate the Immunogenicity and Safety of a Bivalent DNA Vaccine for Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Delivered by Intramuscular Electroporation.
PMID: 32664486 DOI: 10.3390/vaccines8030377.
抄録
ハンタアンウイルス（HTNV）およびプウマラウイルス（PUUV）は，それぞれアジアおよびヨーロッパに生息する病原性ハンタウイルスである．これらのウイルスのエンベロープ糖タンパク質を標的とした DNA ワクチンが構築され，筋肉内エレクトロポレーションを含む様々な技術を用いてヒトに投与すると，中和抗体が誘導されることが確認されている．ここでは、Ichor Medical Systems社のTriGrid筋肉内エレクトロポレーション送達技術を用いて、投与量と投与スケジュールを変えて送達されたHTNV/PUUV DNAワクチンの第2a相臨床試験の結果を報告する。本試験は、DNAワクチンの投与量と投与回数が免疫学的反応の頻度と大きさに及ぼす影響を明らかにすることを目的としています。被験者（=120）を4つのコホートに分けた。コホート1と2には2mgのDNA（プラスミド1個あたり1mg）、コホート3と4には1回のワクチン接種ごとに1mgのDNA（プラスミド1個あたり0.5mg）を接種した。4つのコホートはそれぞれ4回の投与を受けた（0日目、28日目、56日目、168日目）。コホート1と3については、DNAワクチン候補を4回の投与ごとに投与した。コホート2と4については、盲検化を維持するために、被験者は0日目、56日目、168日目にDNAワクチンを受けたが、28日目にはDNAワクチンではなくリン酸緩衝生理食塩水のみを受けた。0日目、28日目、56日目、84日目、140日目、168日目、196日目、252日目、および365日目に血清を採取し、PUUVおよびHTNVシュードビリオン中和アッセイ（PsVNA）により中和抗体の有無を評価した。84日目もまた、プラーク減少中和試験（PRNT）により評価した。全体的に、PsVNA50の幾何学的平均力価（GMT）および血清陽性率は、コホート間で類似していた。コホート3では、ワクチン接種後にPUUVとHTNVの両方に陽性となった被験者の頻度が最も高く、両ウイルスに対するGMTのピーク値が最も高く、両ウイルスに対する力価の中央値が最も高かった。
Hantaan virus (HTNV) and Puumala virus (PUUV) are pathogenic hantaviruses found in Asia and Europe, respectively. DNA vaccines targeting the envelope glycoproteins of these viruses have been constructed and found to elicit neutralizing antibodies when delivered to humans by various technologies including intramuscular electroporation. Here, we report findings from a Phase 2a clinical trial of a combined HTNV/PUUV DNA vaccine delivered at varying doses and administration schedules using the Ichor Medical Systems TriGrid intramuscular electroporation delivery technology. The study was designed to characterize the effects of DNA vaccine dose and number of administrations on the frequency and magnitude of immunological response. Subjects ( = 120) were divided into four cohorts. Cohorts 1 and 2 received a dose of 2 mg of DNA (1 mg per plasmid), and cohorts 3 and 4 received a dose of 1 mg of DNA (0.5 mg per plasmid) each vaccination. Each of the four cohorts received a series of four administrations (days 0, 28, 56 and 168). For cohorts 1 and 3, the DNA vaccine candidate was delivered at each of the four administrations. For cohorts 2 and 4, in order to maintain blinding, subjects received the DNA vaccine on days 0, 56 and 168, but on day 28 received only the phosphate buffered saline vehicle rather the DNA vaccine. Sera were collected on days 0, 28, 56, 84, 140, 168, 196, 252 and 365 and evaluated for the presence of neutralizing antibodies by PUUV and HTNV pseudovirion neutralization assays (PsVNAs). Day 84 was also evaluated by a plaque reduction neutralization test (PRNT). Overall the PsVNA50 geometric mean titers (GMTs) and seropositivity rates among cohorts were similar. Cohort 3 exhibited the highest frequency of subjects that became seropositive to both PUUV and HTNV after vaccination, the highest peak GMT against both viruses, and the highest median titers against both viruses.