本質的に秩序化されたSic1キナーゼ阻害ドメインの動的挙動と構造選択機構

Dynamical Behavior and Conformational Selection Mechanism of the Intrinsically Disordered Sic1 Kinase-Inhibitor Domain.

• Davide Sala
• Ugo Cosentino
• Anna Ranaudo
• Claudio Greco
• Giorgio Moro

抄録

溶液中の本質的に秩序を失ったペプチドやタンパク質（IDP）は、実験的にも計算的にも特徴づけることが困難な幅広いコンフォメーションにまたがることがあります。しかし、パートナー認識などのタンパク質機能の基盤となる機構を理解するためには、このような構造空間の重要な表現を得ることが重要である。本研究では、Molecular Dynamics (MD)シミュレーションを用いて、溶液中でのSic1キナーゼ阻害剤ドメイン(KID)の挙動を調べました。その結果、SAS面積のような分子形状の一般的な記述子を適用すると、誤解を招く結果になる可能性があることを指摘しています。その代わりに、より適切な分子記述子を用いて3次元構造を定義することができる。特に、我々は、変化するSic1 KIDのコンフォメーション・アンサンブルの粗視化された正確な定義を得るために、重み付けされたホリスティック不変分子（WHIM）記述子を利用した。その結果、Sic1はパートナーがいなくても可変的に折り畳まれた構造を形成することがわかった。その中には、Sic1が生理的複合体と結合する際に想定される構造に非常に近い構造が存在した。このことから、このタンパク質が正しいパートナーを認識するためには、構造選択機構に依存しているという仮説を支持する結果となりました。

Intrinsically Disordered Peptides and Proteins (IDPs) in solution can span a broad range of conformations that often are hard to characterize by both experimental and computational methods. However, obtaining a significant representation of the conformational space is important to understand mechanisms underlying protein functions such as partner recognition. In this work, we investigated the behavior of the Sic1 Kinase-Inhibitor Domain (KID) in solution by Molecular Dynamics (MD) simulations. Our results point out that application of common descriptors of molecular shape such as Solvent Accessible Surface (SAS) area can lead to misleading outcomes. Instead, more appropriate molecular descriptors can be used to define 3D structures. In particular, we exploited Weighted Holistic Invariant Molecular (WHIM) descriptors to get a coarse-grained but accurate definition of the variegated Sic1 KID conformational ensemble. We found that Sic1 is able to form a variable amount of folded structures even in absence of partners. Among them, there were some conformations very close to the structure that Sic1 is supposed to assume in the binding with its physiological complexes. Therefore, our results support the hypothesis that this protein relies on the conformational selection mechanism to recognize the correct molecular partners.