二量体ポリエーテルイオノフォアの合成と抗がん活性

Synthesis and Anticancer Activity of Dimeric Polyether Ionophores.

• Michał Sulik
• Ewa Maj
• Joanna Wietrzyk
• Adam Huczyński
• Michał Antoszczak

抄録

ポリエーテルイオノフォアは、抗菌活性から抗がん活性まで幅広い生理活性を持つ天然の脂質可溶性生体分子の一群である。その中でも、ラサロシド酸、モネンシン、サリノマイシンの3つは、がん幹細胞を含む様々な由来のがん細胞を選択的に標的とすることができるため、この文脈では特に興味深いものであると考えられています。その強力な生物学的活性と豊富な利用可能性から、世界中のいくつかの研究グループは、イオノフォアのオリジナルの誘導体を生成するための半合成的なアプローチに成功しています。しかし、イオノフォアの多価構造の合成と機能評価は、これまであまり研究されていませんでした。したがって、この論文では、(i)2つのサリノマイシン分子がトリアゾールリンカーを介して結合されている、または(ii)サリノマイシンがラサロシド酸、モネンシン、またはベトリン酸のパートナーと結合して「混合」二量体構造を形成するポリエーテルイオノフォアの一連のオリジナルのホモおよびヘテロ二量体への合成アクセスについて説明します。注目すべきことに、11の製品はすべて、ドキソルビシン耐性結腸腺癌LoVo/DX細胞株を含む6つの癌細胞株のパネルに対する抗増殖活性についてin vitroで試験された；5つの二量体（-、-および）は、様々なタイプの癌の選択的標的化において、参照薬剤（すなわち、親化合物および一般的に使用されるサイトスタティック薬の両方）よりも強力であることが確認された。また、LoVo/DX癌細胞株の抵抗性を効果的に克服することも確認されました。

Polyether ionophores represent a group of natural lipid-soluble biomolecules with a broad spectrum of bioactivity, ranging from antibacterial to anticancer activity. Three seem to be particularly interesting in this context, namely lasalocid acid, monensin, and salinomycin, as they are able to selectively target cancer cells of various origin including cancer stem cells. Due to their potent biological activity and abundant availability, some research groups around the world have successfully followed semi-synthetic approaches to generate original derivatives of ionophores. However, a definitely less explored avenue is the synthesis and functional evaluation of their multivalent structures. Thus, in this paper, we describe the synthetic access to a series of original homo- and heterodimers of polyether ionophores, in which (i) two salinomycin molecules are joined through triazole linkers, or (ii) salinomycin is combined with lasalocid acid, monensin, or betulinic acid partners to form 'mixed' dimeric structures. Of note, all 11 products were tested in vitro for their antiproliferative activity against a panel of six cancer cell lines including the doxorubicin resistant colon adenocarcinoma LoVo/DX cell line; five dimers (-, - and ) were identified to be more potent than the reference agents (i.e., both parent compound(s) and commonly used cytostatic drugs) in selective targeting of various types of cancer. Dimers and were also found to effectively overcome the resistance of the LoVo/DX cancer cell line.