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骨格組織の完全性と骨粗鬆症発症のエピジェネティック制御
Epigenetic Regulation of Skeletal Tissue Integrity and Osteoporosis Development.
PMID: 32664681 DOI: 10.3390/ijms21144923.
抄録
骨のターンオーバーは、様々な速度での骨形成と骨吸収のダイナミックな結合によって、洗練されたバランスを保っている。骨格のこの連続的なリモデリングのオーケストレーションは、さらに臓器のクロストークを介して他の骨格組織に影響を与える。慢性的な過剰な骨吸収は、骨量およびその多孔性微細構造だけでなく、適切なバイオメカニクスをも損なう。これは、骨粗鬆症の発症を加速させ、骨格変性に関連した障害および早死に至る主要な原因となる。骨形成細胞は、骨の堆積と破骨破砕性吸収を維持する上で重要な役割を果たしている。骨形成細胞では、ミトコンドリアの機能不全、小胞体ストレス、オートファジーの欠陥など、オルガネラの機械的機能が低下すると、骨芽細胞における成長因子の分泌、ミネラル化マトリックスの産生、破骨細胞の制御能力が低下します。多くのエピジェネティックな経路が、骨形成、骨格の完全性、骨粗鬆症の発症を制御している。マイクロRNAは、mRNAの3'-非翻訳領域に結合することでタンパク質の翻訳を阻害したり、転写後経路を介して翻訳を促進したりします。DNAのメチル化やヒストンの翻訳後修飾は、クロマチン構造を変化させ、プロモーター領域でのヒストンの濃縮を阻害する。マイクロRNA処理酵素やDNA、ヒストン修飾酵素がこれらの修飾反応を触媒しています。骨形成細胞におけるこれらのエピジェネティック修飾因子の獲得と喪失は、そのエピジェネティックなランドスケープに影響を与え、骨のホメオスタシス、微小構造の完全性、骨粗鬆症の変化に影響を与える。本論文では、DNAメチル化、マイクロRNA、ヒストン修飾の生物学的役割についての有益な洞察を伝え、生理学的および病理学的条件下での骨格形成と骨欠損の間の相互作用を強調している。
Bone turnover is sophisticatedly balanced by a dynamic coupling of bone formation and resorption at various rates. The orchestration of this continuous remodeling of the skeleton further affects other skeletal tissues through organ crosstalk. Chronic excessive bone resorption compromises bone mass and its porous microstructure as well as proper biomechanics. This accelerates the development of osteoporotic disorders, a leading cause of skeletal degeneration-associated disability and premature death. Bone-forming cells play important roles in maintaining bone deposit and osteoclastic resorption. A poor organelle machinery, such as mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, and defective autophagy, etc., dysregulates growth factor secretion, mineralization matrix production, or osteoclast-regulatory capacity in osteoblastic cells. A plethora of epigenetic pathways regulate bone formation, skeletal integrity, and the development of osteoporosis. MicroRNAs inhibit protein translation by binding the 3'-untranslated region of mRNAs or promote translation through post-transcriptional pathways. DNA methylation and post-translational modification of histones alter the chromatin structure, hindering histone enrichment in promoter regions. MicroRNA-processing enzymes and DNA as well as histone modification enzymes catalyze these modifying reactions. Gain and loss of these epigenetic modifiers in bone-forming cells affect their epigenetic landscapes, influencing bone homeostasis, microarchitectural integrity, and osteoporotic changes. This article conveys productive insights into biological roles of DNA methylation, microRNA, and histone modification and highlights their interactions during skeletal development and bone loss under physiological and pathological conditions.