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アスパラギン酸アミノペプチダーゼは、攻撃性慢性リンパ性白血病の新しいバイオマーカーである
Aspartic Aminopeptidase Is a Novel Biomarker of Aggressive Chronic Lymphocytic Leukemia.
PMID: 32664705 DOI: 10.3390/cancers12071876.
抄録
慢性リンパ性白血病の治療は、B細胞受容体（BcR）が駆動するキナーゼシグナル伝達経路の理解が進むにつれ、大きく進展してきました。特に、慢性リンパ性白血病（CLL）細胞の生存シグナル伝達を促進するブルトンチロシンキナーゼとホスファチジルイノシトール3キナーゼデルタの役割を理解し、それらを薬理学的阻害剤（イブルチニブ、イデラリシブ）で標的化することで、患者さんの転帰が大幅に改善されてきています。BcRによって誘導されるキナーゼシグナル伝達経路は非常に複雑であり、BcRの下流で活性化されたチロシンキナーゼやセリン/スレオニンキナーゼを介して複数の分岐が相互に連結している。生物学的応答には高いレベルの冗長性があり、いくつかのBcRシグナル伝達キナーゼが核内因子κBの活性化を促進したり、抗アポトーシスBcl-2遺伝子を誘導したりしている。したがって、BcRシグナル伝達キナーゼの共通の遺伝子標的は、BCRシグナル伝達の亢進と積極的な疾患進行を示すバイオマーカーとなる可能性がある。本研究では、悪性B細胞株と初代CLL細胞の遺伝子発現相関解析を行い、CLLで過剰発現・過剰活性化しているBCRシグナル伝達キナーゼと相関のある遺伝子を同定した。AKT1、AKT2、BTK、MAPK1、MAPK3、PI3KCD、ZAP70。解析の結果、予後を左右する可能性の高い32遺伝子のシグネチャーと、アスパラギン酸アミノペプチダーゼをコードする遺伝子DNPEPが、侵攻性CLLの予測因子として同定されました。DNPEP遺伝子の発現はMAPK3、PI3KCD、ZAP70の発現と相関し、一次CLL検査データセットでは強い予後予測の可能性を示した。DNPEP を薬理学的阻害剤で阻害すると、イデラリシブとイブルチニブの細胞毒性が増強され、CLL における DNPEP の生物学的機能性が示唆された。DNPEPはアミノペプチダーゼとして、多くのがん細胞の生存に不可欠な遊離アミノ酸プールの維持に寄与しており、今回の結果は、薬剤耐性CLLの治療におけるアミノペプチダーゼ阻害剤の活用についてのさらなる研究の必要性を示唆するものである。
Treatment of chronic lymphocytic leukemia has advanced substantially as our understanding of the kinase signal transduction pathways driven by the B cell receptor (BcR) has developed. Particularly, understanding the role of Bruton tyrosine kinase and phosphatidyl inositol 3 kinase delta in driving prosurvival signal transduction in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells and their targeting with pharmacological inhibitors (ibrutinib and idelalisib, respectively) has improved patient outcomes significantly. The kinase signaling pathway induced by the BcR is highly complex and has multiple interconnecting branches mediated by tyrosine and serine/threonine kinases activated downstream of the BcR. There is a high level of redundancy in the biological responses, with several BcR-signaling kinases driving nuclear factor kappa B activation or inducing antiapoptotic Bcl-2 genes. Accordingly, common gene targets of BcR-signaling kinases may serve as biomarkers indicating enhanced BCR-signaling and aggressive disease progression. This study used a gene expression correlation analysis of malignant B cell lines and primary CLL cells to identify genes whose expression correlated with BCR-signaling kinases overexpressed and/or overactivated in CLL, namely: AKT1, AKT2, BTK, MAPK1, MAPK3, PI3KCD and ZAP70. The analysis identified a 32-gene signature with a strong prognostic potential and DNPEP, the gene coding for aspartic aminopeptidase, as a predictor of aggressive CLL. DNPEP gene expression correlated with MAPK3, PI3KCD, and ZAP70 expression and, in the primary CLL test dataset, showed a strong prognostic potential. The inhibition of DNPEP with a pharmacological inhibitor enhanced the cytotoxic potential of idelalisib and ibrutinib, indicating a biological functionality of DNPEP in CLL. DNPEP, as an aminopeptidase, contributes to the maintenance of the free amino acid pool in CLL cells found to be an essential process for the survival of many cancer cell types, and thus, these results warrant further research into the exploitation of aminopeptidase inhibitors in the treatment of drug-resistant CLL.