カルシウムチャネル遮断剤としてのカルコン誘導体の同定と検討ファーマコフォアモデリング、ドッキング試験、インビトロスクリーニング、3D-QSAR解析

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Curr Comput Aided Drug Des.2020 Jul;CAD-EPUB-108170. doi: 10.2174/1573409916666200714143930.Epub 2020-07-14.

カルシウムチャネル遮断剤としてのカルコン誘導体の同定と検討ファーマコフォアモデリング、ドッキング試験、インビトロスクリーニング、3D-QSAR解析

Identification and Investigation of Chalcone Derivatives as Calcium Channel Blockers: Pharmacophore modeling, Docking studies, In-vitro screening, and 3D-QSAR Analysis.

Amol S Sherikar
Manish S Bhatia
Rakesh P Dhavale

PMID: 32664842 DOI: 10.2174/1573409916666200714143930.

抄録

背景:

カルコンは多くの酵素標的に親和性を示し、多くの生物学的活性を有することが報告されている。カルシウムチャネルに対する一酸化窒素(NO)の影響については、様々な動物を用いて広範囲に研究されており、また、NOドナー薬とそのカルシウムチャネルへの影響についても研究されています。カルシウムチャネルの阻害は、新しい血管平滑筋弛緩薬を発見するための薬理化学の重要な役割を果たしています。

BACKGROUND: The chalcones were reported to have many biological activities by showing affinity towards many enzymatic targets. The effect of nitric oxide (NO) on calcium channel was extensively studied in different animals; the study was also carried out for NO donor drug and its effect on calcium channel. Still date the inhibition of calcium channel is prime importance in medicinal chemistry to discover newer vascular smooth muscle relaxant drugs.

目的:

本研究の主な目的は、カルシウムチャネル遮断作用を有するNOドナーカルコンのin-silicoおよびin-vitro評価を行うことである。

OBJECTIVE: The main objective of this work is to carry out in-silico and in-vitro evaluation of NO donor chalcones for calcium channel blocking potency.

方法:

本研究では、カルシウムチャネル遮断作用を有するカルコン誘導体のインシリコ評価を行った。本研究では、カルコン誘導体を用いたカルシウムチャネル遮断効果のin-silico評価を行った。カルシウムチャネル遮断作用を有する21のリード分子を成体ヤギの肺静脈を用いてインビトロスクリーニングを行い、IC50値を決定し、3次元QSARを実施した。

METHOD: The present work includes in-silico evaluation of chalcone derivatives for calcium channel blocking potency. The promising scaffolds were identified after pharmacophore modeling and docking study. The in-vitro screening of 21 lead molecules for calcium channel blocking potency was carried out on pulmonary veins of adult goat, IC50 values were determined and 3D QSAR was performed.

結果:

ファーマコフォアモデリングにより、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、疎水性基がカルシウムチャネル遮断活性の重要な特徴であることが明らかになった。ドッキング研究により、アミノ酸残基とリガンドの間に疎水性、水素結合、Vander wallの相互作用が存在することを明らかにした。インビトロスクリーニングの結果、化合物AI6, Ca2, D8はそれぞれ4.756, 3.608, 5.211μMのIC50を産生し、標準的なニフェジピンは1.304μMのIC50を産生した。3次元QSAR試験により、L型カルシウムチャネル遮断活性に対する異なる立体パラメータ及び静電パラメータの重要性、及びそれらの相関関係が説明された。

RESULT: The pharmacophore modeling revealed hydrogen bond donor, hydrogen bond acceptor, and hydrophobic groups are important features for calcium channel blocking activity. The docking study revealed the existence of hydrophobic, hydrogen bond and Vander wall's interactions between amino acid residues and ligands. The in-vitro screening showed that the compounds AI6, Ca2, and D8 were potent, produced 4.756, 3.608 and 5.211 µM of IC50 respectively, whereas the standard Nifedipine showed the potency of 1.304 µM of IC50. The 3D QSAR study explained the importance of different steric and electrostatic parameters and their correlation for L type calcium channel blocking activity.

結論:

本研究は、NOドナー能を有するカルコン足場が、血管障害の治療を目的とした新規カルシウム拮抗薬の設計に有望であることを示した。

CONCLUSION: This study showed that the chalcone scaffold with NO donor capacity is promising for designing novel calcium channel blockers to treat vascular disorders.