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フェナントレン結合型2,4-チアゾリジン系抗がん剤の合成とin vitroでの細胞毒性評価
Synthesis and in vitro Cytotoxicity Evaluation of Phenanthrene Linked 2,4-Thiazolidinediones as Potential Anticancer Agents.
PMID: 32664846 DOI: 10.2174/1871520620666200714142931.
抄録
目的:
一連のフェナントレン-チアゾリジンジオンハイブリッドを合成し、A-549（肺癌）、HCT-116およびHT-29（結腸癌）、MDA MB-231（トリプルネガティブ乳癌）、BT-474（乳癌）および（マウスメラノーマ）B16F10細胞のヒト癌細胞株に対する細胞毒性の可能性を探る。
OBJECTIVE: To synthesize a series of phenanthrene-thiazolidinedione hybrids and explore their cytotoxic potential against human cancer cell lines of A-549 (lung cancer), HCT-116 and HT-29 (colon cancer), MDA MB-231 (triple negative breast cancer), BT-474 (breast cancer) and (mouse melanoma) B16F10 cells.
方法:
フェナントレン-9-カルバルアルデヒドとN-アルキル化チアゾリジンジオンのKnoevenagel縮合により、フェナントレン-チアゾリジンジオンハイブリッドを合成した。合成した化合物の細胞毒性（IC50）をMTTアッセイで測定した。最も活性な化合物(Z)-3-(4-ブロモベンジル)-5-((2,3,6,7-テトラメトキシフェナントレン-9-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(17b)について、(AO/EB)およびDAPI染色、細胞周期分析、JC-1染色およびアネキシンV結合アッセイのようなアポトーシスアッセイを実施した。分子ドッキング、動態および薬物動態（ADME/T）特性の評価もシュレーディンガーを用いて行った。
METHODS: A new series of phenanthrene-thiazolidinedione hybrids was synthesized via Knoevenagel condensation of phenanthrene-9-carbaldehyde and N-alkylated thiazolidinediones. The cytotoxicity (IC50) of the synthesized compounds was determined by MTT assay. Apoptotic assays like (AO/EB) and DAPI staining, cell cycle analysis, JC-1 staining and Annexin V binding assay studies were performed for the most active compound (Z)-3-(4-bromobenzyl)-5-((2,3,6,7- tetramethoxyphenanthren-9-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (17b). Molecular docking, dynamics and evaluation of pharmacokinetic (ADME/T) properties were also carried out by using Schrödinger.
結果と考察:
これらの試験化合物の中から、17bはHCT-116ヒト大腸癌細胞に対してIC50値0.985±0.02μMの有望な細胞傷害作用を示しました。HCT-116細胞を17bで処理すると、細胞の収縮、馬蹄形核の形成、クロマチンの凝縮などの特徴的なアポトーシス形態を示した。フローサイトメトリー解析により、G0/G1期の細胞周期の停止が用量依存的に認められた。AO/EB、DAPI、DCFDA、Annexin-V及びJC-1染色試験を行い、細胞生存率に対する化合物の効果を決定した。リガンドのＤＮＡに対する安定性を決定するために、シュレーディンガーを用いた計算研究を行った。
RESULTS AND DISCUSSION: From the series of tested compounds, 17b unveiled promising cytotoxic action with IC50 value of 0.985 ± 0.02 μM on HCT-116 human colon cancer cells. The treatment of HCT-116 cells with 17b demonstrated distinctive apoptotic morphology like shrinkage of cells, horseshoe shaped nuclei formation and chromatin condensation. Flow-cytometry analysis revealed the G0/G1 phase cell cycle arrest in a dose dependent fashion. The AO/EB, DAPI, DCFDA, Annexin-V and JC-1 staining studies were performed in order to determine the effect of compound on cell viability. Computational studies were performed by using Schrödinger to determine the stability of the ligand with the DNA.
結論:
本研究は、大腸がん治療に役立つ可能性のあるDNA相互作用剤として、一連のフェナントレンチアゾリジンジオン誘導体を開発するためのヒントを提供するものである。
CONCLUSION: The current study provides an insight on developing a series of phenanthrene thiazolidinedione derivatives as potential DNA interactive agents which might aid in colon cancer therapy.
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