SARS-CoV-2 は、肺線維化を促進するヒト肺上皮細胞の転写シグネチャーを誘導する

SARS-CoV-2 induces transcriptional signatures in human lung epithelial cells that promote lung fibrosis.

• Jincheng Xu
• Xiaoyue Xu
• Lina Jiang
• Kamal Dua
• Philip M Hansbro
• Gang Liu

抄録

背景:

重症急性呼吸器症候群（SARS）-CoV-2誘導性コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、世界で280万人以上が感染するパンデミック疾患であり、その数は日々劇的に増加している。しかし、COVID-19に対する特異的な治療法はなく、この病気については多くのことが不明なままです。アンジオテンシン変換酵素（ACE）2は、SARS-CoV-2の細胞内受容体です。それは、タイプII膜貫通型セリンプロテアーゼ（TMPRSS）2およびジシンインテグリンおよびメタロペプチダーゼドメイン（ADAM）17によって切断され、ウイルスの宿主細胞への侵入を補助する。臨床的には、SARS-CoV-2感染は急性肺障害と肺線維症を引き起こす可能性があるが、COVID-19によって誘発される肺線維症の基礎的なメカニズムは完全には解明されていない。

BACKGROUND: Severe acute respiratory syndrome (SARS)-CoV-2-induced coronavirus disease-2019 (COVID-19) is a pandemic disease that affects > 2.8 million people worldwide, with numbers increasing dramatically daily. However, there is no specific treatment for COVID-19 and much remains unknown about this disease. Angiotensin-converting enzyme (ACE)2 is a cellular receptor of SARS-CoV-2. It is cleaved by type II transmembrane serine protease (TMPRSS)2 and disintegrin and metallopeptidase domain (ADAM)17 to assist viral entry into host cells. Clinically, SARS-CoV-2 infection may result in acute lung injury and lung fibrosis, but the underlying mechanisms of COVID-19 induced lung fibrosis are not fully understood.

方法:

ACE2とその相互作用分子のネットワークをバイオインフォマティクスの手法を用いて同定した。これらの遺伝子とタンパク質の発現は、SARS-CoV-2の24時間感染後のヒト上皮細胞、または既存の肺線維症患者のデータセットで測定された。

METHODS: The networks of ACE2 and its interacting molecules were identified using bioinformatic methods. Their gene and protein expressions were measured in human epithelial cells after 24 h SARS-CoV-2 infection, or in existing datasets of lung fibrosis patients.

結果:

バイオインフォマティクス解析により、SARS-CoV-2とACE2の結合を確認した。TMPRSS2、ADAM17、組織内メタロプロテアーゼ（TIMP）3、アンジオテンシノーゲン（AGT）、形質転換増殖因子β（TGFB1）、結合組織増殖因子（CTGF）、血管内皮増殖因子（VEGF）A、フィブロネクチン（FN）はACE2と相互作用し、肺上皮細胞でこれらの分子のmRNAとタンパク質が発現していた。SARS-CoV-2感染は、肺線維化の推進因子であるACE2、TGFB1、CTGF、FN1のmRNAを増加させた。これらの変化は、肺線維症患者の肺組織でも認められた。

RESULTS: We confirmed the binding of SARS-CoV-2 and ACE2 by bioinformatic analysis. TMPRSS2, ADAM17, tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)3, angiotensinogen (AGT), transformation growth factor beta (TGFB1), connective tissue growth factor (CTGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) A and fibronectin (FN) were interacted with ACE2, and the mRNA and protein of these molecules were expressed in lung epithelial cells. SARS-CoV-2 infection increased ACE2, TGFB1, CTGF and FN1 mRNA that were drivers of lung fibrosis. These changes were also found in lung tissues from lung fibrosis patients.

結論:

したがって、SARS-CoV-2はACE2と結合し、線維化関連遺伝子や肺線維化誘導過程を活性化する。

CONCLUSIONS: Therefore, SARS-CoV-2 binds with ACE2 and activates fibrosis-related genes and processes to induce lung fibrosis.