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H3K27acのアセチロームシグナルは、リモデリングされた非不全心筋におけるエピゲノムの再編成を明らかにした
H3K27ac acetylome signatures reveal the epigenomic reorganization in remodeled non-failing human hearts.
PMID: 32664951 DOI: 10.1186/s13148-020-00895-5.
抄録
背景:
H3K27acヒストンアセチロームの変化は、心臓疾患、特に末期心不全における表現型反応に寄与する。しかし、このようなエピジェネティックな変化は、リモデリングされた非不全のヒト心臓では系統的に調査されていない。そのため、初期リモデリングにおける心機能障害についての貴重な知見は不足している。本研究では、心筋リモデリングに伴うクロマチン領域のアセチル化変化を明らかにし、隣接遺伝子の転写変化との相関を明らかにすることを目的とした。
BACKGROUND: H3K27ac histone acetylome changes contribute to the phenotypic response in heart diseases, particularly in end-stage heart failure. However, such epigenetic alterations have not been systematically investigated in remodeled non-failing human hearts. Therefore, valuable insight into cardiac dysfunction in early remodeling is lacking. This study aimed to reveal the acetylation changes of chromatin regions in response to myocardial remodeling and their correlations to transcriptional changes of neighboring genes.
結果:
心筋リモデリングを受けた非欠損患者心臓と健常ドナー心臓との間で、クロマチン領域のアセチル化活性に差がある領域（DAR；P < 0.05）を検出した。クロマチン領域のアセチル化レベルは、そのRNAポリメラーゼIIの占有レベルおよびサンプルあたりの隣接遺伝子のmRNA発現レベルと相関した。DARからのアノテーションされた遺伝子は、線維化や細胞代謝調節などの疾患関連経路に濃縮されていた。同じ方向に変化するDARはクラスター化する傾向があり、心筋リモデリングに応答して調節領域の相互作用を促進する、よく組織化されたクロマチン構造を示唆している。さらに、心筋細胞と11の非心筋細胞の細胞型特異的マーカーのアセチル化レベルとmRNA発現レベルの違いを示した。その結果、DARに富むトランスクリプトーム因子（TF）結合モチーフを同定し、これらのモチーフに結合すると予測されるTFを定義した。さらに、これらのTFをコードする64の遺伝子が、コントロールと比較してリモデリングされた心筋で異なる発現を示した。
RESULTS: We detected chromatin regions with differential acetylation activity (DARs; P < 0.05) between remodeled non-failing patient hearts and healthy donor hearts. The acetylation level of the chromatin region correlated with its RNA polymerase II occupancy level and the mRNA expression level of its adjacent gene per sample. Annotated genes from DARs were enriched in disease-related pathways, including fibrosis and cell metabolism regulation. DARs that change in the same direction have a tendency to cluster together, suggesting the well-reorganized chromatin architecture that facilitates the interactions of regulatory domains in response to myocardial remodeling. We further show the differences between the acetylation level and the mRNA expression level of cell-type-specific markers for cardiomyocytes and 11 non-myocyte cell types. Notably, we identified transcriptome factor (TF) binding motifs that were enriched in DARs and defined TFs that were predicted to bind to these motifs. We further showed 64 genes coding for these TFs that were differentially expressed in remodeled myocardium when compared with controls.
結論:
本研究では、心筋リモデリングのDNA制御レベルでの新たな知見を明らかにした。また、アセチル化レベルと細胞型特異的マーカーの転写レベルの違いから、アセチロームと転写体の間にさらなるメカニズムが存在することが示唆された。これらの2層のエピジェネティックプロファイルを統合することで、心筋リモデリングのマスターレギュレーターとして機能する可能性のあるTF-コード化遺伝子を明らかにした。これらの知見を組み合わせることで、疾患の病因を理解する上で、クロマチン制御シグナルが重要な役割を果たしていることが明らかになった。
CONCLUSIONS: Our study reveals extensive novel insight on myocardial remodeling at the DNA regulatory level. Differences between the acetylation level and the transcriptional level of cell-type-specific markers suggest additional mechanism(s) between acetylome and transcriptome. By integrating these two layers of epigenetic profiles, we further provide promising TF-encoding genes that could serve as master regulators of myocardial remodeling. Combined, our findings highlight the important role of chromatin regulatory signatures in understanding disease etiology.