ラットにおけるイソプロテレノール誘発性心肥大の退行には CaMKII リン酸化の持続的な増加が関与している

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J. Pharmacol. Sci..2020 Jul;S1347-8613(20)30065-7. doi: 10.1016/j.jphs.2020.07.001.Epub 2020-07-03.

ラットにおけるイソプロテレノール誘発性心肥大の退行には CaMKII リン酸化の持続的な増加が関与している

Sustained increased CaMKII phosphorylation is involved in the impaired regression of isoproterenol-induced cardiac hypertrophy in rats.

Jingyuan Li
Qinghua Gao
Siqi Wang
Ze Kang
Zhuo Li
Shuai Lei
Xuefei Sun
Meimi Zhao
Xiye Chen
Guangyu Jiao
Huiyuan Hu
Liying Hao

PMID: 32665128 DOI: 10.1016/j.jphs.2020.07.001.

抄録

心肥大の退行のメカニズムを理解するために、我々は、ラットおよび新生児心筋細胞を用いた ISO 誘発性心筋症モデルにおいて、イソプロテレノール（ISO）休薬後の病理学的変化を調査した。ラットでは2週間のISO投与により心肥大が誘導されたが、ISO投与を中止した後、3週間の自然維持では心肥大は退行しなかった（ISO-wdr群）。ISO-wdr群に残った肥大は、リン酸化Ca/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（p-CaMKII）のレベルの持続的な増加を伴っていた。さらに、ヒストン脱アセチル化酵素4（HDAC4）とCa1.2チャネルの発現量の増加、およびHDAC4とCa1.2に結合したCaMKIIの量は、ISO-wdr群では回復しなかった。心筋細胞モデルでの結果は、ラットモデルで見られた結果と同様であった。ロサルタン、メトプロロールまたはアムロジピンは、心房性ナトリウム利尿ペプチドの増加を改善することも、p-CaMKIIおよび結合CaMKIIの増加を抑制することもなかった。一方、CaMKII阻害剤であるオートカムタイド-2関連インヒビターペプチドは、これらの増加を抑制した。本研究では、初めて肥大刺激を中止した後のCaMKIIのリン酸化状態を調べ、CaMKIIだけでなくCa1.2との複合体が心肥大の効果的な退縮を達成するための潜在的なターゲットとなり得ることを提案した。

To understand the mechanism underlying the regression of cardiac hypertrophy, we investigated the pathological changes after isoproterenol (ISO) withdrawal in ISO-induced cardiomyopathy models in rats and neonatal cardiomyocytes. Cardiac hypertrophy was induced in rats by two weeks of ISO administration; however, the hypertrophy did not regress after three weeks of natural maintenance after ISO administration was withdrawn (ISO-wdr group). The remaining hypertrophy in the ISO-wdr group was accompanied by a sustained increase in the level of phosphorylated Ca/calmodulin-dependent protein kinase II (p-CaMKII). Additionally, the increased expression levels of histone deacetylase 4 (HDAC4) and the Ca1.2 channel and amounts of CaMKII bound with HDAC4 and Ca1.2 were not recovered in the ISO-wdr group. The results in cardiomyocyte models were similar to those seen in rat models. Losartan, metoprolol or amlodipine neither ameliorated the increase in atrial natriuretic peptide nor inhibited the increase in p-CaMKII and bound CaMKII. In contrast, autocamtide-2-related inhibitor peptide, a CaMKII inhibitor, reduced these increases. This study investigated the phosphorylation status of CaMKII after hypertrophic stimulus was withdrawn for the first time and proposed that CaMKII as well as its complexes with Ca1.2 could be potential targets to achieve effective regression of cardiac hypertrophy.