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HIV-1およびHIV-2におけるHLA-Cダウンモジュレーションの収束的進化
Convergent Evolution of HLA-C Downmodulation in HIV-1 and HIV-2.
PMID: 32665270 DOI: 10.1128/mBio.00782-20.
抄録
HLA-Cを介した抗原提示は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染したCD4 T細胞の細胞傷害性Tリンパ球（CTL）による殺傷を誘導する。殺傷を回避するために、多くのHIV-1 group M株は、その付属タンパク質Vpuを用いてHLA-C表面レベルを低下させている。しかし、一部のHIV-1 group M分離株はこの活性を欠いており、おそらくナチュラルキラー（NK）細胞の活性化を阻害しているのではないかと考えられる。霊長類の様々なレンチウイルスを解析した結果、Vpuを介したHLA-Cの低下はパンデミックグループMに限らず、HIV-1グループOとP、さらにはいくつかのシミアン免疫不全ウイルス（SIV）にも見られることが明らかになった。我々は、VpuがNF-κB駆動遺伝子の発現を抑制する能力とは無関係に、主にタンパク質レベルでHLA-Cを標的としていること、また、あるウイルス系統ではHLA-Cのダウンレギュレーションが制限因子テザリンの効率的なカウンターアクションを犠牲にしている可能性があることを示している。驚くべきことに、遺伝子を持たないHIV-2は、HLA-C表面発現を減少させるためにその付属タンパク質Vifを使用している。このVif活性は、Cullin5/Elonginユビキチンリガーゼ複合体の無傷の結合部位を必要とするが、APOBEC3Gに対抗する能力とは分離可能である。HIV-1 Vpuと同様に、HIV-2 Vifが媒介するHLA-Cダウンレギュレーションの程度は、異なるウイルス分離株間でかなり異なる。HIV-2 VifによるHLA-C表面レベルの低下は、NK細胞による殺傷の増加を伴うことが示された。以上の結果から、HLA-Cがレンチウイルス感染における複雑な役割を果たしていることが明らかになり、HIV-1とHIV-2が少なくとも2つの独立したメカニズムで感染細胞上のHLA-Cレベルを低下させていることが明らかになった。ゲノムワイドな関連研究により、HLA-C発現がHIV感染者のウイルス負荷セットポイントとCD4 T細胞数の主要な決定因子であることが示唆されている。一方で、HLA-Cの効率的な発現は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）による感染細胞の死滅を可能にする。一方、HLA-Cはナチュラルキラー（NK）細胞に抑制シグナルを送り、新たに産生されたHIV粒子の感染性を高める。HIV-1グループMウイルスは、アクセプタータンパク質Vpuを用いてHLA-Cの発現を調節しており、CTLとNK細胞が介在する免疫応答のバランスをとるためと考えられています。ここでは、第二のヒト免疫不全ウイルスHIV-2が、その付属タンパク質Vifを用いてHLA-Cによる制限を回避できることを示した。さらに、我々の突然変異解析により、その分子機構を解明することができた。以上の結果から、2つのヒトAIDSウイルスが抗ウイルス免疫応答の重要な構成要素であるHLA-Cをどのように制御しているかが明らかになった。
HLA-C-mediated antigen presentation induces the killing of human immunodeficiency virus (HIV)-infected CD4 T cells by cytotoxic T lymphocytes (CTLs). To evade killing, many HIV-1 group M strains decrease HLA-C surface levels using their accessory protein Vpu. However, some HIV-1 group M isolates lack this activity, possibly to prevent the activation of natural killer (NK) cells. Analyzing diverse primate lentiviruses, we found that Vpu-mediated HLA-C downregulation is not limited to pandemic group M but is also found in HIV-1 groups O and P as well as several simian immunodeficiency viruses (SIVs). We show that Vpu targets HLA-C primarily at the protein level, independently of its ability to suppress NF-κB-driven gene expression, and that in some viral lineages, HLA-C downregulation may come at the cost of efficient counteraction of the restriction factor tetherin. Remarkably, HIV-2, which does not carry a gene, uses its accessory protein Vif to decrease HLA-C surface expression. This Vif activity requires intact binding sites for the Cullin5/Elongin ubiquitin ligase complex but is separable from its ability to counteract APOBEC3G. Similar to HIV-1 Vpu, the degree of HIV-2 Vif-mediated HLA-C downregulation varies considerably among different virus isolates. In agreement with opposing selection pressures , we show that the reduction of HLA-C surface levels by HIV-2 Vif is accompanied by increased NK cell-mediated killing. In summary, our results highlight the complex role of HLA-C in lentiviral infections and demonstrate that HIV-1 and HIV-2 have evolved at least two independent mechanisms to decrease HLA-C levels on infected cells. Genome-wide association studies suggest that HLA-C expression is a major determinant of viral load set points and CD4 T cell counts in HIV-infected individuals. On the one hand, efficient HLA-C expression enables the killing of infected cells by cytotoxic T lymphocytes (CTLs). On the other hand, HLA-C sends inhibitory signals to natural killer (NK) cells and enhances the infectivity of newly produced HIV particles. HIV-1 group M viruses modulate HLA-C expression using the accessory protein Vpu, possibly to balance CTL- and NK cell-mediated immune responses. Here, we show that the second human immunodeficiency virus, HIV-2, can use its accessory protein Vif to evade HLA-C-mediated restriction. Furthermore, our mutational analyses provide insights into the underlying molecular mechanisms. In summary, our results reveal how the two human AIDS viruses modulate HLA-C, a key component of the antiviral immune response.
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