高分子量ヒアルロナン誘発性抗高血圧を媒介するメカニズム

Mechanisms Mediating High Molecular Weight Hyaluronan Induced Anti-hyperalgesia.

• Ivan J M Bonet
• Dionéia Araldi
• Eugen V Khomula
• Oliver Bogen
• Paul G Green
• Jon D Levine

抄録

我々は、炎症の状況下で、高分子量ヒアルロナン（HMWH）が侵害受容体感作を減衰させるメカニズムを評価した。HMWHは、雄および雌ラットにおいて、炎症性メディエーターであるプロスタグランジンE（PGE）によって誘導される機械的痛覚過敏を減衰させた。HA受容体であるCD44のmRNAに対するオリゴデオキシヌクレオチドアンチセンス（AS-ODN）の髄腔内投与と、CD44受容体アンタゴニストであるA5G27の皮内投与は、いずれもHMWHによって誘発された抗痛覚過敏を減衰させた。雄性ラットでは、HMWHはTLR4を介してシグナルを伝達し、TLR4 mRNAのAS-ODNを髄腔内投与することで、HMWH誘発性の抗高血圧を減衰させた。HMWHのシグナル伝達は脂質ラフト中のCD44クラスタリングに依存しているため、脂質ラフトを破壊するメチル-β-シクロデキストリン（MβCD）で動物を前処理した。MβCDはHMWH誘発性の抗過敏症を顕著に減衰させた。ホスホリパーゼC（PLC）およびホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を含むCD44によって活性化された細胞内シグナル伝達経路の構成要素の阻害剤もまた、HMWH誘発性の抗高血圧を減衰させた。さらに、HMWH の適用は、小径後根神経節ニューロンにおいて、PGE 誘発性のテトロドトキシン耐性（TTX-R）ナトリウム電流の感作を減衰させたが、この効果は PI3K 阻害剤によって減衰した。我々の結果は、HMWH誘発抗多汗症におけるCD44シグナル伝達の中心的役割を示し、侵害受容体感作によって生成された痛みの治療のためのCD44の下流に、新規の治療標的を示唆している.高分子量ヒアルロナン（HMWH）は、変形性関節症や他の痛みの症候群を治療するために使用されています。本研究では、HMWHによる炎症性痛覚過敏の減衰がCD44での作用と、RhoGTPases（RhoAとRac1）、ホスホリパーゼ（ホスホリパーゼCϵとCγ1）とPI3Kを含む、その下流のシグナル伝達経路の活性化によって媒介されることを実証している。これらの知見は、HMWHの抗多汗症効果の理解に貢献し、CD44とその下流のシグナル伝達経路が炎症性疼痛の治療のための新規治療標的であるという仮説を支持するものである。

We evaluated the mechanism by which high molecular weight hyaluronan (HMWH) attenuates nociceptor sensitization, in the setting of inflammation. HMWH attenuated mechanical hyperalgesia induced by the inflammatory mediator prostaglandin E (PGE), in male and female rats. Intrathecal administration of an oligodeoxynucleotide antisense (AS-ODN) to mRNA for CD44, the cognate HA receptor, and intradermal administration of A5G27, a CD44 receptor antagonist, both attenuated anti-hyperalgesia induced by HMWH. In male rats, HMWH also signals via TLR4, and AS-ODN for TLR4 mRNA administered intrathecally, attenuated HMWH-induced anti-hyperalgesia. Since HMWH signaling is dependent on CD44 clustering in lipid rafts, we pre-treated animals with methyl-β-cyclodextrin (MβCD), which disrupts lipid rafts. MβCD markedly attenuated HMWH-induced anti-hyperalgesia. Inhibitors for components of intracellular signaling pathways activated by CD44, including phospholipase C (PLC) and phosphoinositide 3-kinase (PI3K), also attenuated HMWH-induced anti-hyperalgesia. Furthermore, application of HMWH attenuated PGE-induced sensitization of tetrodotoxin-resistant (TTX-R) sodium current, in small-diameter dorsal root ganglion neurons, an effect that was attenuated by a PI3K inhibitor. Our results indicate a central role of CD44 signaling in HMWH-induced anti-hyperalgesia, and suggest novel therapeutic targets, downstream of CD44, for the treatment of pain generated by nociceptor sensitization.High molecular weight hyaluronan (HMWH) is used to treat osteoarthritis and other pain syndromes. In this study we demonstrate that attenuation of inflammatory hyperalgesia by HMWH is mediated by its action at CD44 and activation of its downstream signaling pathways, including RhoGTPases (RhoA and Rac1), phospholipases (phospholipases Cϵ and Cγ1) and PI3K, in nociceptors. These findings contribute to our understanding of the anti-hyperalgesic effect of HMWH and support the hypothesis that CD44 and its downstream signaling pathways represent novel therapeutic targets for the treatment of inflammatory pain.

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