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健康な男性ボランティアにおけるカプマチニブ（INC280）の吸収・分布・代謝・排泄（ADME）と主要代謝物の体外でのアルデヒド酸化酵素フェノタイピング
Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion (ADME) of Capmatinib (INC280) in Healthy Male Volunteers and In Vitro Aldehyde Oxidase Phenotyping of the Major Metabolite.
PMID: 32665418 DOI: 10.1124/dmd.119.090324.
抄録
MET 受容体チロシンキナーゼの高選択的かつ強力な阻害剤であるカプマチニブ（INC280）は，MET エキソン 14 スキッピング変異を有する進行性 NSCLC 患者において，臨床的に意義のある有効性と管理可能な安全性が示されている．我々は，6 名の健康な男性ボランティアを対象に，14C 標識カプマチニブ 600 mg を単回経口投与した後のカプマチニブの吸収，分布，代謝，排泄を調査した．マスバランス、血中および血漿中の放射能、血漿中カプマチニブ濃度、血漿中カプマチニブ濃度を血漿、尿、糞中の代謝物プロファイルとともに測定した。代謝物の構造は、質量分析法を用いて、参照化合物と比較して明らかにした。血漿中の放射能の大部分を親化合物が占めた（42.9±2.9％）。経口吸収の程度は49.6%と推定され、血漿中のカプマチニブの最大濃度(Cmax)は2時間(中央値Tmax)に達した。血漿中のカプマチニブの見かけの平均排泄半減期は7.84時間であった。終末期のカプマチニブの見かけの分布量（Vz/F）は中程度から高程度であった（幾何平均473L）。代謝反応は、ラクタム形成、水酸化、N-脱アルキル化、カルボン酸の形成、水素化、N-酸素化、グルクロン酸化、およびそれらの組み合わせであった。最も豊富な代謝物である M16 は、イミダゾトリアジノン形成（ラクタム形成）によって形成された。吸収されたカプマチニブは主に代謝と、その後の胆道/糞便および腎からの排泄によって排除された。放射能の排泄は 7 日後に完了した。In vitro 試験では、CYP3A が肝ミクロソーム代謝に関与する主要な P450 酵素ファミリーであり、M16 の形成は主にアルデヒド酸化酵素によって触媒されることが明らかになった。SIGNIFICANCE STATEMENT.カプマチニブの吸収，分布，代謝および排泄の結果，経口投与後，カプマチニブは実質的に全身的に有用であることが明らかになった。また、カプマチニブは広範囲に代謝され、大部分が末梢組織に分布していた。最も多く代謝されたM16はイミダゾトリアジノンの生成により生成され、アルデヒドオキシダーゼにより触媒された。相関解析の結果，CYP3Aは[14C]カプマチニブの肝ミクロソーム代謝に関与する主要な酵素ファミリーであることが示唆された。
Capmatinib (INC280), a highly selective and potent inhibitor of the MET receptor tyrosine kinase, has demonstrated clinically meaningful efficacy and a manageable safety profile in patients with advanced NSCLC harboring MET exon 14 skipping mutations. We investigated the absorption, distribution, metabolism, and excretion of capmatinib in six healthy male volunteers after a single peroral dose of 600 mg 14C-labeled capmatinib. The mass balance, blood and plasma radioactivity, and plasma capmatinib concentrations were determined along with metabolite profiles in plasma, urine, and feces. The metabolite structures were elucidated using mass spectrometry and comparing with reference compounds. The parent compound accounted for most of the radioactivity in plasma (42.9 ± 2.9%). The extent of oral absorption was estimated to be 49.6%; the maximum concentration (Cmax) of capmatinib in plasma was reached at 2 h (median Tmax). The apparent mean elimination half-life of capmatinib in plasma was 7.84 h. Apparent distribution volume (Vz/F) of capmatinib during the terminal phase was moderate to high (geometric mean 473 L). Metabolic reactions involved lactam formation, hydroxylation, N-dealkylation, formation of a carboxylic acid, hydrogenation, N oxygenation, glucuronidation, and combinations thereof. The most abundant metabolite, M16 was formed by imidazo-triazinone formation (lactam formation). Absorbed capmatinib was eliminated mainly by metabolism and subsequent biliary/fecal and renal excretion. Excretion of radioactivity was complete after 7 days. In vitro studies demonstrated that CYP3A was the major P450 enzyme family involved in hepatic microsomal metabolism, and M16 formation was mainly catalyzed by aldehyde oxidase. SIGNIFICANCE STATEMENT: The absorption, distribution, metabolism, and excretion of capmatinib revealed that capmatinib had substantial systemic availability after oral administration. It was also extensively metabolized and largely distributed to the peripheral tissue. Mean elimination half-life was 7.84 h. The most abundant metabolite, M16 was formed by imidazo-triazinone formation and was catalyzed by aldehyde oxidase. Correlation analysis suggested that CYP3A is the major enzyme family involved in the hepatic microsomal metabolism of [14C]capmatinib.
The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.