抗HIV-1 IgG1抗体の抗ウイルス活性に対するFc媒介エフェクター機能の寄与をin vivoで定量化する

Quantifying the contribution of Fc-mediated effector functions to the antiviral activity of anti-HIV-1 IgG1 antibodies in vivo.

• Pengfei Wang
• Mili R Gajjar
• Jian Yu
• Neal N Padte
• Agegnehu Gettie
• James L Blanchard
• Kasi Russell-Lodrigue
• Laura E Liao
• Alan S Perelson
• Yaoxing Huang
• David D Ho

抄録

ウイルス感染との戦いにおいて、抗体のFab部分はウイルスの中和を媒介し、Fc-γ受容体（FcγR）のFcエンゲージメントは様々なエフェクター機能を媒介する可能性がある。エフェクター機能がインフルエンザ、エボラ、HIV-1による感染を動物モデルで制御する上で重要であることは、多くの証拠があります。しかし、抗体の全体的な抗ウイルス活性に対するウイルス中和とエフェクター機能の相対的な寄与は不明である。免疫学におけるこの基本的な問題に対処するために、我々はHIV-1の動態に関する知識を利用して、野生型（WT）抗HIV-1免疫グロブリンG1（IgG1）を投与された感染動物と、同じ抗体のFc-Nullバリアントを投与された感染動物のウイルス負荷低下（ΔVL）の速度論を比較しました。HIV-1に感染したヒト化マウスを用いた3つの独立した実験と、シミアン-ヒト免疫不全ウイルス（SHIV）に感染したアカゲザルを用いた重要な実験では、WT抗体を投与した場合のウイルス負荷の低下は、一貫してWT抗体の方がより早く、よりシャープに検出された。観察された違いを定量化すると、これらの別々の実験において、Fc介在性エフェクター機能が抗ウイルス活性の25～45％を占めていることが示された。本研究では、Fc 媒介エフェクター機能と、Fab を媒介とするウイルス中和への寄与度とを比較し、in vivo での Fc 媒介エフェクター機能の定量化を行った。

In combating viral infections, the Fab portion of an antibody could mediate virus neutralization, whereas Fc engagement of Fc-γ receptors (FcγRs) could mediate an array of effector functions. Evidence abounds that effector functions are important in controlling infections by influenza, Ebola, or HIV-1 in animal models. However, the relative contribution of virus neutralization versus effector functions to the overall antiviral activity of an antibody remains unknown. To address this fundamental question in immunology, we utilized our knowledge of HIV-1 dynamics to compare the kinetics of the viral load decline (ΔVL) in infected animals given a wild-type (WT) anti-HIV-1 immunoglobulin G1 (IgG1) versus those given a Fc-Null variant of the same antibody. In three independent experiments in HIV-1-infected humanized mice and one pivotal experiment in simian-human immunodeficiency virus (SHIV)-infected rhesus macaques, an earlier and sharper decline in viral load was consistently detected for the WT antibody. Quantifications of the observed differences indicate that Fc-mediated effector functions accounted for 25-45% of the total antiviral activity in these separate experiments. In this study, Fc-mediated effector functions have been quantified in vivo relative to the contribution of virus neutralization mediated by the Fab.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.