I型IFNはエンドソームにサイロ化されている

Type I IFN is siloed in endosomes.

• Jennie B Altman
• Justin Taft
• Tim Wedeking
• Conor N Gruber
• Michael Holtmannspötter
• Jacob Piehler
• Dusan Bogunovic

抄録

I型IFN（IFN-I）は、その受容体に結合し、シグナル伝達を開始した後、急速に内包され、分解されると考えられている。しかしながら、多くの研究では、IFN-Iによって媒介された効果が、ex vivoおよびin vivoの両方で数日または数週間にわたって持続することが報告されています。このような効果の持続性は、特に特定の細胞型において、半減期が長い下流のシグナル伝達分子や誘導エフェクターに起因していると考えられる。ここでは、IFN-Iの長期効果を説明するメカニズムを説明する。受容体結合後、IFN-Iはエンドソームコンパートメントにサイロ化される。これらの細胞内「IFNサイロ」は数日間持続し、蛍光および電子顕微鏡で可視化することができる。しかし、それらはIFN-I誘導性のネガティブレギュレーターのために、機能的には大部分が休止状態にある。対照的に、ISG15またはUSP18のようなこれらの負の調節因子を欠いた個体では、このサイロ化したIFN-Iはエンドソーム内からシグナルを送り続けることができる。このメカニズムは、ＩＦＮ-Ｉ療法の長期的な効果の根底にあり、Ｉ型インターフェロノパチーの病態生理に寄与している可能性がある。

Type I IFN (IFN-I) is thought to be rapidly internalized and degraded following binding to its receptor and initiation of signaling. However, many studies report the persistent effects mediated by IFN-I for days or even weeks, both ex vivo and in vivo. These long-lasting effects are attributed to downstream signaling molecules or induced effectors having a long half-life, particularly in specific cell types. Here, we describe a mechanism explaining the long-term effects of IFN-I. Following receptor binding, IFN-I is siloed into endosomal compartments. These intracellular "IFN silos" persist for days and can be visualized by fluorescence and electron microscopy. However, they are largely dormant functionally, due to IFN-I-induced negative regulators. By contrast, in individuals lacking these negative regulators, such as ISG15 or USP18, this siloed IFN-I can continue to signal from within the endosome. This mechanism may underlie the long-term effects of IFN-I therapy and may contribute to the pathophysiology of type I interferonopathies.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.