SGLT2阻害薬：血糖コントロールを超えた心血管系のベネフィットのメカニズム

SGLT2 inhibitors: mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control.

• Martin R Cowie
• Miles Fisher

抄録

ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害薬は、2型糖尿病患者における有効な抗糖尿病治療薬であり、血糖コントロールの改善、および体重と血圧の低下と関連しています。糖尿病患者を対象とした大規模な心血管アウトカム試験では、SGLT2阻害薬は心不全による入院を含む心血管系および腎系のアウトカムを改善し、この効果は駆出率が低下した心不全を有する糖尿病のない患者にも及んでいる。この有益性のメカニズムは、血糖コントロールの改善とは関連していないと考えられるため、現在、広範囲に調査が行われている。血漿量の減少を伴う早期の自然尿化、それに伴うヘマトクリットの上昇、血管機能の改善、血圧の低下、組織のナトリウム処理の変化はすべて役割を持っている可能性が高い。SGLT2阻害薬が有益であると考えられるその他の機序としては、脂肪組織が介在する炎症および炎症性サイトカイン産生の減少、心臓および腎臓の代謝基質としてのケトン体へのシフト、酸化ストレスの減少、血清尿酸値の低下、糸球体過剰濾過およびアルブミン尿の減少、および高度な糖化最終生成物シグナルの抑制などが挙げられる。駆出率が温存されている心不全患者や非糖尿病性腎疾患を有する患者を含む、さらなる転帰試験や機序論的研究により、SGLT2阻害薬治療の有用性の他の機序が明らかになる可能性がある。

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are effective antidiabetic therapies in patients with type 2 diabetes mellitus and are associated with improved glycaemic control as well as with reductions in body mass and blood pressure. In large cardiovascular outcome trials in patients with diabetes, SGLT2 inhibitors improve cardiovascular and renal outcomes, including hospitalization for heart failure, with this benefit extending to patients without diabetes who have heart failure with reduced ejection fraction. The possible mechanisms of benefit are being extensively investigated because they are unlikely to be related to improved glycaemic control. Early natriuresis with a reduction in plasma volume, a consequent rise in haematocrit, improved vascular function, a reduction in blood pressure and changes in tissue sodium handling are all likely to have a role. Additional mechanisms of SGLT2 inhibitors that might be beneficial include a reduction in adipose tissue-mediated inflammation and pro-inflammatory cytokine production, a shift towards ketone bodies as the metabolic substrate for the heart and kidneys, reduced oxidative stress, lowered serum uric acid level, reduced glomerular hyperfiltration and albuminuria, and suppression of advanced glycation end-product signalling. Further outcome trials and mechanistic studies, including in patients with heart failure with preserved ejection fraction or non-diabetic kidney disease, might identify other possible mechanisms of benefit of SGLT2-inhibitor therapy.