深い表現型を持つコホート研究における病原性ACMG変種の浸透率の低下とClinVar分類の経時的評価

Reduced penetrance of pathogenic ACMG variants in a deeply phenotyped cohort study and evaluation of ClinVar classification over time.

• Jeroen van Rooij
• Pascal Arp
• Linda Broer
• Joost Verlouw
• Frank van Rooij
• Robert Kraaij
• André Uitterlinden
• Annemieke J M H Verkerk

抄録

目的:

我々は、詳細な表現型解析が可能なオランダの高齢者集団のRotterdam Studyにおいて、病原性のある分類のバリアントの浸透性を調査した。我々は、既知の病原性バリアントの報告がAmerican College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)によって推奨されている59の実用的な遺伝子をスクリーニングし、何が既知の病原性バリアントを構成するかを決定することは非常に困難であることを示した。

PURPOSE: We studied the penetrance of pathogenically classified variants in an elderly Dutch population from the Rotterdam Study, for which deep phenotyping is available. We screened the 59 actionable genes for which reporting of known pathogenic variants was recommended by the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), and demonstrate that determining what constitutes a known pathogenic variant can be quite challenging.

方法:

我々は、ClinVarとHuman Gene Mutation Database（HGMD）の両方で病原性が分類されたものを「既知の病原性」と定義した。2628 人の患者を対象に、エクソームシークエンシングを行い、既知の病原性変異体を同定した。保育者の臨床記録を調査し、25 年間の追跡期間中の臨床イベントを評価して、亜種の病原性の証拠を探した。

METHODS: We defined "known pathogenic" as classified pathogenic by both ClinVar and the Human Gene Mutation Database (HGMD). In 2628 individuals, we performed exome sequencing and identified known pathogenic variants. We investigated the clinical records of carriers and evaluated clinical events during 25 years of follow-up for evidence of variant pathogenicity.

結果:

59のACMG遺伝子から検出された3815のバリアントのうち、17のバリアントは既知の病原性を持つと考えられていた。14/17のバリアントについては、ClinVarの分類が時間の経過とともに変化していた。これらのバリアントのキャリアーが確認された24人のうち、3人の参加者（13％）のみで、そのバリアントが原因と考えられる少なくとも1つの臨床イベントが観察された。

RESULTS: Of 3815 variants detected in the 59 ACMG genes, 17 variants were considered known pathogenic. For 14/17 variants the ClinVar classification had changed over time. Of 24 confirmed carriers of these variants, we observed at least one clinical event possibly caused by the variant in only three participants (13%).

結論:

我々は、「既知の病原性」の定義が不明確であることが多く、慎重にアプローチすべきであることを示している。さらに、既知の病原性を持つとマークされた変異体は、必ずしもそのキャリアに臨床的な影響を与えるとは限らない。真の（個々の）予想される病原性の影響の定義と分類は慎重に定義されるべきである。

CONCLUSION: We show that the definition of "known pathogenic" is often unclear and should be approached carefully. Additionally variants marked as known pathogenic do not always have clinical impact on their carriers. Definition and classification of true (individual) expected pathogenic impact should be defined carefully.