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BRCA1およびBRCA2病原性バリアントのキャリアの多遺伝子リスクスコア、乳がんおよび上皮性卵巣がんリスク
Polygenic risk scores and breast and epithelial ovarian cancer risks for carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants.
PMID: 32665703 DOI: 10.1038/s41436-020-0862-x.
抄録
目的:
乳がん（BC）または上皮性卵巣がん（EOC）に対する集団ベースのポリジェニックリスクスコア（PRS）とBRCA1およびBRCA2病原性バリアントキャリアのがんリスクとの関連を評価した。
PURPOSE: We assessed the associations between population-based polygenic risk scores (PRS) for breast (BC) or epithelial ovarian cancer (EOC) with cancer risks for BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant carriers.
方法:
ヨーロッパ系祖先のBRCA1キャリア18,935人およびBRCA2女性病原性バリアントキャリア12,339人のレトロスペクティブコホートデータが利用可能であった。313の一塩基多型（SNP）BC PRSの3つのバージョンが、全体的なBC、エストロゲン受容体（ER）陰性またはER陽性のBCを予測するかどうかに基づいて評価され、全体的または高悪性度の血清性EOCを予測する2つのPRSが評価された。関連性はプロスペクティブコホートで検証された。
METHODS: Retrospective cohort data on 18,935 BRCA1 and 12,339 BRCA2 female pathogenic variant carriers of European ancestry were available. Three versions of a 313 single-nucleotide polymorphism (SNP) BC PRS were evaluated based on whether they predict overall, estrogen receptor (ER)-negative, or ER-positive BC, and two PRS for overall or high-grade serous EOC. Associations were validated in a prospective cohort.
結果:
ER陰性のPRSは、BRCA1キャリアのBCリスクと最も強い関連を示した（標準偏差あたりのハザード比[HR]=1.29 [95％CI 1.25-1.33]、P=3×10）。BRCA2については、最も強い関連はBC PRS全体との関連であった（HR=1.31 [95％CI 1.27-1.36]、P=7×10）。HR推定値は年齢とともに有意に減少し、タンパク質発現の予測バリアント効果による関連の違いを示す証拠があった。HR推定値は一般集団の推定値よりも小さかった。高悪性度の血清性PRSは、BRCA1（HR=1.32 [95％CI 1.25-1.40]、P=3×10）およびBRCA2（HR=1.44 [95％CI 1.30-1.60]、P=4×10）キャリアのEOCリスクと最も強い関連を示した。プロスペクティブコホートにおける関連は同様であった。
RESULTS: The ER-negative PRS showed the strongest association with BC risk for BRCA1 carriers (hazard ratio [HR] per standard deviation = 1.29 [95% CI 1.25-1.33], P = 3×10). For BRCA2, the strongest association was with overall BC PRS (HR = 1.31 [95% CI 1.27-1.36], P = 7×10). HR estimates decreased significantly with age and there was evidence for differences in associations by predicted variant effects on protein expression. The HR estimates were smaller than general population estimates. The high-grade serous PRS yielded the strongest associations with EOC risk for BRCA1 (HR = 1.32 [95% CI 1.25-1.40], P = 3×10) and BRCA2 (HR = 1.44 [95% CI 1.30-1.60], P = 4×10) carriers. The associations in the prospective cohort were similar.
結論:
集団ベースのPRSは、BRCA1/2キャリアのBCおよびEOCリスクと強く関連しており、PRS分布の極端な女性における実質的な絶対リスク差を予測している。
CONCLUSION: Population-based PRS are strongly associated with BC and EOC risks for BRCA1/2 carriers and predict substantial absolute risk differences for women at PRS distribution extremes.