大腸癌の肺転移におけるロサルタンの治療的可能性

The therapeutic potential of losartan in lung metastasis of colorectal cancer.

• Milad Hashemzehi
• Niloufar Naghibzadeh
• Fereshteh Asgharzadeh
• Asma Mostafapour
• Seyed Mahdi Hassanian
• Gordon A Ferns
• William C Cho
• Amir Avan
• Majid Khazaei

抄録

大腸がん（CRC）は、罹患率の高い一般的ながんです。レニン・アンジオテンシン系（RAS）の構成要素は、CRC を含むいくつかの悪性腫瘍において制御異常が報告されている。本研究では、RAS 阻害薬であるロサルタンの抗転移効果を CRC 肺転移モデルを用いて検討した。CRC の肺転移モデルとして、尾静脈を介して CT26 細胞を静脈内注射するマウスモデルを用いた。実験は、未治療群、5-FUを腹腔内投与した群、ロサルタンを投与した群、5-FUとロサルタンを併用した群の4つの群に分けて行った。ロサルタンの抗炎症作用を病理組織学的手法、マロンジアルデヒド（MDA）や総硫黄（T-SH）などの組織レベル、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やカタラーゼ活性などの酸化・抗酸化マーカーを測定することで評価した。ロサルタンは CRC の肺転移を抑制し、組織サンプル中の IL-6 発現レベルの低下が認められた。また、ロサルタンは抗血管新生因子である血管内皮増殖因子（VEGF）の発現量を減少させた。さらに、ロサルタンは肺組織において、MDA レベルの上昇、T-SH、SOD、カタラーゼ活性の低下などの酸化ストレスを誘発することを明らかにした。以上の結果から、ロサルタンは、アンジオテンシン II 型 I 受容体（AT1R）を介して、血管新生、炎症、酸化ストレスの誘導を改善することが示された。このことは、RAS 経路を標的とした転移性 CRC 患者の治療法としての可能性に光を当てるものと考えられる。

Colorectal cancer (CRC) is a common cancer with a high incidence rate. Components of the renin-angiotensin system (RAS) have been reported to be dysregulated in several malignancies including CRC. Here, we have explored the potential anti-metastatic effects of a RAS inhibitor, losartan, in an experimental model of lung metastasis in CRC. A murine model of lung metastasis of CRC was used, which involved the intravenous injection of CT26 cells via a tail vein. Four experimental groups comprised: an untreated group; a group that received 5-FU which was administered intraperitoneally; a losartan group that received a combination group that received 5-FU plus losartan . We evaluated the anti-inflammatory effects of losartan by histopathological method, and the measurement of oxidative or antioxidant markers including malondialdehyde (MDA) and total-thiols (T-SH) tissue levels, superoxide-dismutase (SOD) and catalase activity. We found that losartan inhibited lung metastasis of CRC and there was a reduction of the IL-6 expression level in the tissue sample. It was also associated with reduced levels of the anti-angiogenic factor Vascular endothelial growth factor (VEGF). Furthermore, we found that losartan induced oxidative stress as assessed by an elevation of MDA level, reduction of T-SH, SOD and catalase activities in lung tissue. Our findings demonstrated that losartan ameliorates angiogenesis, inflammation and the induction of oxidative stress via Angiotensin II type I receptor (AT1R). This may shine some lights on targeting the RAS pathway as a potential therapeutic approach in the treatment of metastatic CRC patients.

Copyright © 2020 Hashemzehi et al.