MRTF-SRF経路を介した化学抵抗性白血病細胞の移行停止

Migration arrest of chemoresistant leukemia cells mediated by MRTF-SRF pathway.

• Maho Morimatsu
• Erika Yamashita
• Shigeto Seno
• Takao Sudo
• Junichi Kikuta
• Hiroki Mizuno
• Daisuke Okuzaki
• Daisuke Motooka
• Masaru Ishii

抄録

背景:

休眠化学療法抵抗性白血病細胞は、再発前に長期間生存することができる。しかしながら、生体内での化学療法抵抗性の発現機構は未だ不明である。

Background: Dormant chemotherapy-resistant leukemia cells can survive for an extended period before relapse. Nevertheless, the mechanisms underlying the development of chemoresistance in vivo remain unclear.

方法:

我々は、シタラビンによる化学療法前後の骨髄におけるマウス急性骨髄性白血病（AML）細胞（C1498）の挙動を、骨内イメージングを用いて特徴づけた。

Methods: Using intravital bone imaging, we characterized the behavior of murine acute myeloid leukemia (AML) cells (C1498) in the bone marrow before and after chemotherapy with cytarabine.

結果:

増殖性C1498細胞は骨髄で高い運動性を示した。Cytarabine治療は残留C1498細胞の運動性を低下させた。しかし、C1498細胞は再発後に再び遊走能を回復した。RNAシークエンシングの結果、シタラビン治療はMRTF-SRF経路の活性化を促進することが明らかになった。CCG-203971 を用いた MRTF 阻害は、化学療法の抗腫瘍効果を増強するとともに、化学療法抵抗性の C1498 細胞の遊走を抑制した。

Results: Proliferative C1498 cells exhibited high motility in the bone marrow. Cytarabine treatment impaired the motility of residual C1498 cells. However, C1498 cells regained their migration potential after relapse. RNA sequencing revealed that cytarabine treatment promoted MRTF-SRF pathway activation. MRTF inhibition using CCG-203971 augmented the anti-tumor effects of chemotherapy in our AML mouse model, as well as suppressed the migration of chemoresistant C1498 cells.

結論:

これらの結果は、AMLにおける化学抵抗性の発現における細胞遊走停止の役割についての新たな知見を提供するとともに、難治性AMLの治療標的として細胞運動性の調節が有効であることを示唆するものであった。

Conclusions: These results provide novel insight into the role of cell migration arrest on the development of chemoresistance in AML, as well as provide a strong rationale for the modulation of cellular motility as a therapeutic target for refractory AML.

© The Author(s) 2020.