難治性または再発低悪性度神経膠腫の小児、青年、若年成人を対象としたビンブラスチンとニロチニブの併用療法の第I相試験

Phase I study of vinblastine in combination with nilotinib in children, adolescents, and young adults with refractory or recurrent low-grade glioma.

• Stephanie Vairy
• Gwénaël Le Teuff
• Francisco Bautista
• Emilie De Carli
• Anne-Isabelle Bertozzi
• Anne Pagnier
• Fanny Fouyssac
• Karsten Nysom
• Isabelle Aerts
• Pierre Leblond
• Frederic Millot
• Claire Berger
• Sandra Canale
• Angelo Paci
• Vianney Poinsignon
• Aurelie Chevance
• Monia Ezzalfani
• Dominique Vidaud
• Angela Di Giannatale
• Raquel Hladun-Alvaro
• Francois M Petit
• Gilles Vassal
• Birgit Geoerger
• Marie-Cécile Le Deley
• Jacques Grill

抄録

背景:

小児の難治性/再発低悪性度神経膠腫に対しては、新たなレスキューレジメンが必要とされている。ニロチニブはチロシンキナーゼ阻害薬であり，血管新生，腫瘍細胞増殖，免疫調節に対するビンブラスチンとの相乗効果が期待できる。

Background: New rescue regimens are needed for pediatric refractory/recurrent low-grade glioma. Nilotinib is a tyrosine kinase inhibitor that has potential synergistic effects with vinblastine on angiogenesis, tumor cell growth, and immunomodulation.

方法:

この第I相試験は、二剤ベイズ継続再評価法を用いて、第II相試験（RP2D）におけるこの併用療法の推奨用量を決定することを目的とした。ニロチニブは1日2回（BID）の経口投与と週1回のビンブラスチン注射との併用で、最大12サイクル28日間投与された（clinicaltrials.gov、NCT01884922）。

Methods: This phase I trial aimed to determine the recommended doses of this combination for phase II trials (RP2D) using the dual-agent Bayesian continual reassessment method. Nilotinib was given orally twice daily (BID) in combination with once-weekly vinblastine injections for a maximum of 12 cycles of 28 days (clinicaltrials.gov, NCT01884922).

結果:

4つの用量レベルで35人の小児患者が登録された。年齢中央値は7歳で、10人が1型の神経線維腫症を有していた。患者は中央値で3本の前治療ラインを受けており、25％は4本以上の前治療ラインを受けていた。1 サイクル目の用量制限毒性（DLT）は、血液学的、皮膚学的、心血管系であった。RP2Dは、ビンブラスチンでは週3mg/m、ニロチニブでは230mg/m BIDで同定された（DLTの推定確率＝18％；95％信頼区間、7～29％）。15人の患者が12サイクルを完了した；2人は毒性のために早期に治療を中止し、18人は疾患の進行のために治療を中止した。3人の患者が部分奏効を達成し、客観的奏効率は8.8％（95％信頼区間[CI]、1.9-23.7）、病勢制御率は85.3％（95％CI、68.9-95.1）であった。12カ月無増悪生存率は37.1％（95％CI、23.2～53.67）であった。

Results: Thirty-five pediatric patients were enrolled across 4 dose levels. The median age was 7 years and 10 had neurofibromatosis type 1. Patients had received a median of 3 prior treatment lines and 25% had received more than 4 previous treatment lines. Dose-limiting toxicity (DLT) during cycle 1 was hematologic, dermatologic, and cardiovascular. The RP2D was identified at 3 mg/m weekly for vinblastine with 230 mg/m BID for nilotinib (estimated probability of DLT = 18%; 95% credibility interval, 7-29%). Fifteen patients completed the 12 cycles; 2 stopped therapy prematurely due to toxicity and 18 due to disease progression. Three patients achieved a partial response leading to an objective response rate of 8.8% (95% confidence interval [CI], 1.9-23.7), and the disease control rate was 85.3% (95% CI, 68.9-95.1). The 12-month progression-free survival was 37.1% (95% CI, 23.2-53.67).

結論:

ビンブラスチンとニロチニブの併用療法は、骨髄抑制と皮膚毒性によりほとんどが制限された。RP2Dにおける併用療法の有効性は、現在、このレジメンとビンブラスチン単独を比較する無作為化第II相試験で評価されている。

Conclusions: Vinblastine and nilotinib combination was mostly limited by myelosuppression and dermatologic toxicity. The efficacy of the combination at the RP2D is currently evaluated in a randomized phase II trial comparing this regimen to vinblastine alone.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.