炎症と心血管疾患：臨床試験からの教訓

Inflammation and cardiovascular diseases: lessons from seminal clinical trials.

• Luca Liberale
• Fabrizio Montecucco
• Lena Schwarz
• Thomas F Lüscher
• Giovanni G Camici

抄録

炎症は長い間、動脈硬化の主要な原因と考えられてきた。炎症性細胞と可溶性メディエーターは動脈プラークの発達全体を通して重要な役割を果たしており、それに応じて、炎症性経路を標的とすることで、心血管（CV）疾患の動物モデルにおいて動脈硬化の負担を効果的に軽減することができます。しかし、臨床応用では、しばしば結論の出ない、あるいは矛盾した結果が得られていました。Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study（CANTOS）とColchicine Cardiovascular Outcomes Trial（COLCOT）は、心血管疾患予防の分野で特定の抗炎症治療の有効性を説得力を持って証明した最初の2つの無作為化臨床試験（RCT）であったが、メトトレキサートを用いたCardiovascular Inflammation Reduction Trial（CIRT）を含む他の第III相試験は無益なものであった。本論文では、循環器領域における最近の抗炎症性第III相試験の主な特徴と所見をレビューし、それらの類似点と相違点について考察することで、CVアウトカムに対する特定の炎症経路の寄与についての理解を深めることを目的とする。CANTOS試験とCOLCOT試験では、2種類の抗炎症薬（それぞれカナキヌマブとコルヒチン）の主要なCVイベント（MACE）の二次予防効果が示され、ヒトのアテローム性動脈硬化性CV疾患（ASCVD）における特定の炎症経路の関与を初めて確認した。また、NOD-、LRR-、パイリンドメイン含有タンパク質3（NLRP3）の炎症関連経路は、ASCVDを抑制するための有効な治療標的として注目されています。対照的に、いくつかの炎症酵素に依存しない経路を阻害する他の試験では、効果が得られなかった。最後に、すべての抗炎症試験は、炎症リスクが残存している心筋梗塞患者において、宿主防御機能の低下と感染症の増加、およびMACEの予防のバランスをとることの重要性を強調している。

Inflammation has been long regarded as a key contributor to atherosclerosis. Inflammatory cells and soluble mediators play critical roles throughout arterial plaque development and accordingly, targeting inflammatory pathways effectively reduces atherosclerotic burden in animal models of cardiovascular (CV) diseases. Yet, clinical translation often led to inconclusive or even contradictory results. The Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) followed by the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) were the first two randomized clinical trials (RCTs) to convincingly demonstrate the effectiveness of specific anti-inflammatory treatments in the field of CV prevention, while other phase III trials - including the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) one using methotrexate - were futile. This manuscript reviews the main characteristics and findings of recent anti-inflammatory phase III trials in cardiology and discusses their similarities and differences in order to get further insights into the contribution of specific inflammatory pathways on CV outcomes. CANTOS and COLCOT demonstrated efficacy of two anti-inflammatory drugs (canakinumab and colchicine, respectively) in the secondary prevention of major adverse CV events (MACE) thus providing the first confirmation of the involvement of a specific inflammatory pathway in human atherosclerotic CV disease (ASCVD). Also, they highlighted the NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome-related pathway as an effective therapeutic target to blunt ASCVD. In contrast, other trials interfering with a number of inflammasome-independent pathways failed to provide benefit. Lastly, all anti-inflammatory trials underscored the importance of balancing the risk of impaired host defence with an increase in infections and the prevention of MACE in CV patients with residual inflammatory risk.

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