N-ニトロソジメチルアミンの代謝、高分子のメチル化、げっ歯類モデルにおける肝線維症の発症

Metabolism of N-nitrosodimethylamine, methylation of macromolecules, and development of hepatic fibrosis in rodent models.

• Joseph George
• Mutsumi Tsuchishima
• Mikihiro Tsutsumi

抄録

肝線維化・肝硬変は、肝臓に影響を及ぼす慢性疾患であり、世界中で大きな健康問題となっています。肝線維化と肝硬変の特徴は、結節形成と正常な建築物の損失につながる肝臓の細胞外マトリックスのフィブリル形成コラゲンの異常な合成と沈着である。肝細胞は、肝細胞、門脈線維細胞、および骨髄由来の線維芽細胞が、いくつかの結合組織タンパク質、特に肝細胞とＤｉｓｓｅの空間との間のコラゲンを合成し、堆積するように誘発するいくつかの強力な線維性因子の分泌を介して、肝線維症の病因および進行において重要な役割を果たしている。肝細胞の活性化と形質転換に関与する様々なイベントを制御することは、肝線維化や肝硬変の停止に適切な戦略であるように思われる。肝線維症の発症と進行に関与する分子機構を解明し、線維症を停止させるための適切で強力な標的を決定し、強力な治療薬を発見するためには、ヒトの状態のすべての分解性の特徴を示す肝線維症と肝硬変の迅速で再現性の高い動物モデルが必要である。本レビューでは、N-ニトロソジメチルアミン誘発モデルの肝障害、肝線維症、肝硬変の生化学的、組織学的、病理学的特徴を網羅的に評価している。

Hepatic fibrosis and cirrhosis are chronic diseases affecting liver and a major health problem throughout the world. The hallmark of fibrosis and cirrhosis is inordinate synthesis and deposition of fibril forming collagens in the extracellular matrix of the liver leading to nodule formation and loss of normal architecture. Hepatic stellate cells play a crucial role in the pathogenesis and progression of liver fibrosis through secretion of several potent fibrogenic factors that trigger hepatocytes, portal fibrocytes, and bone marrow-derived fibroblasts to synthesize and deposit several connective tissue proteins, especially collagens between hepatocytes and space of Disse. Regulation of various events involved in the activation and transformation of hepatic stellate cells seems to be an appropriate strategy for the arrest of hepatic fibrosis and liver cirrhosis. In order to unravel the molecular mechanisms involved in the pathogenesis and progression of hepatic fibrosis, to determine proper and potent targets to arrest fibrosis, and to discover powerful therapeutic agents, a quick and reproducible animal model of hepatic fibrosis and liver cirrhosis that display all decompensating features of human condition is required. This review thoroughly evaluates the biochemical, histological, and pathological features of N-nitrosodimethylamine-induced model of liver injury, hepatic fibrosis, and early cirrhosis in rodents.