歯周病の女性患者の発症機序 2

Onset mechanism of a female patient with Dent disease 2.

• Takayuki Okamoto
• Nana Sakakibara
• Kandai Nozu
• Toshiyuki Takahashi
• Asako Hayashi
• Yasuyuki Sato
• China Nagano
• Masafumi Matsuo
• Kazumoto Iijima
• Atsushi Manabe

抄録

背景:

Dent病患者の約15%はXq25-26上のOCRL遺伝子に病原性の変異を有しており、これはDent disease 2 (Dent-2)と呼ばれています。Dent-2の患者は、軽度の精神遅滞などのLowe症候群の軽度の胸膜外特徴を示すことがあり、Dent-2はLowe症候群の軽度の一形態であることが示唆されている。これまでに8人の女性のロウ症候群患者が報告されているが、女性のDent-2患者は報告されていない。

BACKGROUND: Approximately 15% of patients with Dent disease have pathogenic variants in the OCRL gene on Xq25-26, a condition that is referred to as Dent disease 2 (Dent-2). Dent-2 patients sometimes show mild extrarenal features of Lowe syndrome, such as mild mental retardation, suggesting that Dent-2 represents a mild form of Lowe syndrome. To date, eight female patients with Lowe syndrome have been reported, but no female Dent-2 patients have been reported.

方法:

本研究では、Dent-2の初の女性患者を対象に遺伝子検査を行い、OCRL変異体の存在を検出した。異常なスプライシングは in vivo, in vitro, in silico アッセイで実証され，ヘテロ接合型 OCRL 変異体を有する 3 人の Lowe 患者および無症候性の母親における歪んだ X 染色体不活性化 (XCI) はゲノム DNA および RNA 発現解析を用いた HUMARA アッセイで評価された．

METHODS: In this study, we performed genetic testing of the first female Dent-2 patient to detect the presence of an OCRL variant. Aberrant splicing was demonstrated by in vivo, in vitro, and in silico assays, and skewed X-chromosome inactivation (XCI) in our patient and asymptomatic mothers of three Lowe patients with the heterozygous OCRL variant was evaluated by HUMARA assays using genomic DNA and RNA expression analysis.

結果:

この患者は、イントロン 15 に c.1603-3G>C の OCRL ヘテロ接合型イントロニックバリアントを有しており、その結果、エクソン 16 に 169-bp 挿入が生じ、エクソン 16 に r.1602_1603ins (169) (p.Val535Glyfs*6) の切断変異が生じた。この患者から得られた白血球のHUMARAアッセイでは、XCIは不完全に歪んでいる（極端に歪んでいない）ことが示された。一方、3人のLowe患者の無症候性の母親では、ランダムなXCIを示した。これらの結果は、我々の患者のDent-2表現型につながる可能性がある。

RESULTS: Our patient had an OCRL heterozygous intronic variant of c.1603-3G > C in intron 15 that led to a 169-bp insertion in exon 16, yielding the truncating mutation r.1602_1603ins (169) (p.Val535Glyfs*6) in exon 16. HUMARA assays of leukocytes obtained from this patient demonstrated incompletely skewed XCI (not extremely skewed). On the other hand, the asymptomatic mothers of 3 Lowe patients demonstrated random XCI. These results may lead to our patient's Dent-2 phenotype.

結論:

今回の報告は、OCRLヘテロ接合性スプライシングサイトバリアントと歪んだXCIに起因するDent-2と臨床的・遺伝的に診断された女性患者の初の報告である。歪んだ XCI は、Lowe 症候群と Dent-2 の女性患者における表現型の多様性に関連する要因の一つである可能性があります。

CONCLUSIONS: This is the first report of a female patient clinically and genetically diagnosed with Dent-2 caused by an OCRL heterozygous splicing site variant and skewed XCI. Skewed XCI may be one of the factors associated with phenotypic diversity in female patients with Lowe syndrome and Dent-2.