モノマーからフィブリルへ。Aducanumab抗体へのアベタアミロイド結合を分子動力学シミュレーションで検討

From monomer to fibril: Abeta-amyloid binding to Aducanumab antibody studied by Molecular Dynamics simulation.

• Christina V Frost
• Martin Zacharias

抄録

アルツハイマー病（AD）は認知症の代表的な原因の一つです。短いAβペプチドが凝集してオリゴマーや原線維性アミロイド集合体を形成することが、疾患に関連した神経毒性の中心的な役割を果たしていると考えられています。近年、抗アミロイド抗体がAβアミロイドに結合し、免疫系による分解を誘導する受動的免疫療法が治療戦略として導入されている。これまでのところ臨床試験ではほとんど成功していませんが、モノクローナル抗体Aducanumabの高用量投与により、単量体のAβペプチドと比較してAβ凝集体に対する親和性が高いことが治療の可能性を示しています。モノマーと比較してAducanumabが凝集したAβ型とどのように相互作用するかをよりよく理解するために、Aβ2-7-eptitopeとの複合体におけるAducanumabの既知の構造に基づいて、構造モデル複合体を生成しました。Aβ1-40モノマー、オリゴマー、プロトフィラメント、成熟フィブリルに結合したAducanumabの構造モデルを生成し、その柔軟性と付加的な相互作用の可能性を特徴づけるために、広範な分子動力学シミュレーションを用いて検討した。その結果、Aducanumabがオリゴマー、プロトフィラメント、フィブリルに結合した場合には、Aβ2-7の結晶構造に見られるエピトープ結合部位に隣接しているが、重なっていない凝集体特異的なN末端結合モチーフが見出された。結合エネルギーの解析から、このモチーフはエピトープよりも弱く結合するが、Aducanumabが凝集したAβ種を好むことに寄与している可能性があることが示唆された。予測された凝集体特異的な結合モチーフは、Aducanumabを再設計して、Aβ凝集体とモノマーとの結合に対するAβ凝集体の選好性をさらに高めるための基礎となる可能性がある。この記事は著作権で保護されています。すべての権利は留保されています。

Alzheimer's disease (AD) is one of the most common causes of dementia. It is believed that the aggregation of short Aβ-peptides to form oligomeric and protofibrillar amyloid assemblies plays a central role for disease-relevant neurotoxicity. In recent years, passive immunotherapy has been introduced as a potential treatment strategy with anti-amyloid antibodies binding to Aβ-amyloids and inducing subsequent degradation by the immune system. Although so far mostly unsuccessful in clinical studies, the high-dosed application of the mono-clonal antibody Aducanumab has shown therapeutic potential that might be attributed to its much greater affinity to Aβ-aggregates versus monomeric Aβ-peptides. In order to better understand how Aducanumab interacts with aggregated Aβ-forms compared to monomers, we have generated structural model complexes based on the known structure of Aducanumab in complex with an Aβ2-7-eptitope. Structural models of Aducanumab bound to full-sequence Aβ1-40-monomers, oligomers, protofilaments and mature fibrils were generated and investigated using extensive Molecular Dynamics simulations to characterize the flexibility and possible additional interactions. Indeed, an aggregate-specific N-terminal binding motif was found in case of Aducanumab binding to oligomers, protofilaments and fibrils that is located next to but not overlapping with the epitope binding site found in the crystal structure with Aβ2-7. Analysis of binding energetics indicates that this motif binds weaker than the epitope but likely contributes to Aducanumab's preference for aggregated Aβ-species. The predicted aggregate-specific binding motif could potentially serve as a basis to re-engineer Aducanumab for further enhanced preference to bind Aβ-aggregates versus monomers. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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