老化はミトコンドリアの動態を核分裂にシフトさせ、生殖幹細胞の消失を促進する

Aging shifts mitochondrial dynamics toward fission to promote germline stem cell loss.

• Oyundari Amartuvshin
• Chi-Hung Lin
• Shao-Chun Hsu
• Shih-Han Kao
• Alvin Chen
• Wei-Chun Tang
• Han-Lin Chou
• Dong-Lin Chang
• Yen-Yang Hsu
• Bai-Shiou Hsiao
• Elham Rastegari
• Kun-Yang Lin
• Yu-Ting Wang
• Chi-Kuang Yao
• Guang-Chao Chen
• Bi-Chang Chen
• Hwei-Jan Hsu

抄録

幹細胞の分化に伴ってミトコンドリアの動態（融合・分裂）が変化することが知られているが、この現象が組織の老化にどのような役割を果たしているのかは不明である。本研究では、ショウジョウバエ卵巣生殖細胞の老化に伴い、ミトコンドリアの動態が核融合・核分裂へと変化し、この変化が老化に伴う生殖細胞の消失に寄与していることを報告した。老化に伴い、ミトコンドリア断片化とミトコンドリア分裂調節因子であるDynamin-related protein (Drp1)の発現が増加し、ミトコンドリア膜電位が低下することを明らかにしました。さらに、GSCにおけるミトコンドリア融合を阻害すると、高度に断片化された脱分極したミトコンドリア、BMPステムネスシグナルの減少、脂肪酸代謝の障害、GSCの損失が生じる。逆に、ミトコンドリアの伸長を強制すると、ニッチへのGSCの付着が促進される。重要なことに、老化したGSCの維持は、ミトコンドリアの分裂を防ぐためにDrp1の発現を抑制するか、TOR阻害を介してオートファジーを促進することが知られているラパマイシンで治療することによって増強され得る。全体的に、我々の結果は、ミトコンドリアの動態が生理的老化の間に変化し、幹細胞のホメオスタシスに影響を与え、幹細胞のシグナル伝達、ニッチコンタクト、細胞代謝の協調的な変化を介していることを示している。このような効果は、他の幹細胞の種類や加齢に伴う組織の変性にも大きく関連していると考えられます。

Changes in mitochondrial dynamics (fusion and fission) are known to occur during stem cell differentiation; however, the role of this phenomenon in tissue aging remains unclear. Here, we report that mitochondrial dynamics are shifted toward fission during aging of Drosophila ovarian germline stem cells (GSCs), and this shift contributes to aging-related GSC loss. We found that as GSCs age, mitochondrial fragmentation and expression of the mitochondrial fission regulator, Dynamin-related protein (Drp1), are both increased, while mitochondrial membrane potential is reduced. Moreover, preventing mitochondrial fusion in GSCs results in highly fragmented depolarized mitochondria, decreased BMP stemness signaling, impaired fatty acid metabolism, and GSC loss. Conversely, forcing mitochondrial elongation promotes GSC attachment to the niche. Importantly, maintenance of aging GSCs can be enhanced by suppressing Drp1 expression to prevent mitochondrial fission or treating with rapamycin, which is known to promote autophagy via TOR inhibition. Overall, our results show that mitochondrial dynamics are altered during physiological aging, affecting stem cell homeostasis via coordinated changes in stemness signaling, niche contact, and cellular metabolism. Such effects may also be highly relevant to other stem cell types and aging-induced tissue degeneration.

© 2020 The Authors. Aging Cell published by the Anatomical Society and John Wiley & Sons Ltd.