構造に基づく仮想スクリーニング、分子動力学、密度汎関数理論研究を通じた新規コロナウイルス2019の潜在的阻害剤の計算科学的検討

Computational investigation of potential inhibitors of novel coronavirus 2019 through structure-based virtual screening, molecular dynamics and density functional theory studies.

• Shashank Shekhar Mishra
• Shashi Ranjan
• Chandra Shekhar Sharma
• Hemendra Pratap Singh
• Sourav Kalra
• Neeraj Kumar

抄録

COVID-19に対する抗ウイルス薬の研究が盛んに行われているにもかかわらず、潜在的な薬剤やワクチンはまだ発見されていない。当初、COVID-19のメインプロテアーゼの結合部位は第2領域と第3領域の間にあると予測されていた。予測されたCOVID-19メインプロテアーゼの結合部位は、第2領域と第3領域の間に位置していることが予測された。その結果、ドッキングスコアと非結合性相互作用の可視化に基づいて5つのトップヒット分子が同定された。ドッキングの結果、水素結合と疎水性相互作用が錯体の安定化に大きく寄与していることが明らかになった。ドッキングスコアは-7.524から-6.711kcal/molの間であり、リガンド-タンパク質間の強い相互作用を示していることがわかった。アミノ酸残基Phe140、Leu141、Gly143、Asn142、Thr26、Glu166、Thr190（水素結合性相互作用）と、Phe140、Cys145、Cys44、Met49、Leu167、Pro168、Met165、Val42、Leu27、Ala191（疎水性相互作用）がCOVID-19メインプロテアーゼの結合ポケットを形成していた。その中から、ZINC13144609とZINC01581128を選択し、原子論的MDシミュレーションと密度汎関数理論計算を行った。MDシミュレーションの結果、両方のヒット分子と相互作用するタンパク質は、選択されたPOPC脂質二重層膜中で安定化されていることが確認された。ヒット分子の疎水性領域に最低未占有分子軌道(LUMO)と最高占有分子軌道(HOMO)が存在することで、リガンドとタンパク質が良好に接触することがわかった。また、計算された薬物動態記述子は許容範囲内であることが判明し、薬物様の特性を確認した。したがって、本研究は、COVID-19阻害剤を設計し、開発するための基礎となり得る。Ramaswamy H. Sarmaによって伝達された。

Despite the intensive research efforts towards antiviral drug against COVID-19, no potential drug or vaccines has not yet discovered. Initially, the binding site of COVID-19 main protease was predicted which located between regions 2 and 3. Structure-based virtual screening was performed through a hierarchal mode of elimination technique after generating a grid box. This led to the identification of five top hit molecules that were selected on the basis of docking score and visualization of non-bonding interactions. The docking results revealed that the hydrogen bonding and hydrophobic interactions are the major contributing factors in the stabilization of complexes. The docking scores were found between -7.524 and -6.711 kcal/mol indicating strong ligand-protein interactions. Amino acid residues Phe140, Leu141, Gly143, Asn142, Thr26, Glu166 and Thr190 (hydrogen bonding interactions) and Phe140, Cys145, Cys44, Met49, Leu167, Pro168, Met165, Val42, Leu27 and Ala191 (hydrophobic interactions) formed the binding pocket of COVID-19 main protease. From identified hits, ZINC13144609 and ZINC01581128 were selected for atomistic MD simulation and density functional theory calculations. MD simulation results confirm that the protein interacting with both hit molecules is stabilized in the chosen POPC lipid bilayer membrane. The presence of lowest unoccupied molecular orbital (LUMO) and highest occupied molecular orbital (HOMO) in the hydrophobic region of the hit molecules leads to favorable ligand-protein contacts. The calculated pharmacokinetic descriptors were found to be in their acceptable range and therefore confirming their drug-like properties. Hence, the present investigation can serve as the basis for designing and developing COVID-19 inhibitors. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.