シクロプロピル-δ-ラクトンの高いエナンチオ選択性と立体二元性の構築のための酵素的プラットフォーム

An enzymatic platform for the highy enantioselective and stereodivergent construction of cyclopropyl-δ-lactones.

• Rudi Fasan
• Xinkun Ren
• Ningyu Liu
• Ajay L Chandgude

抄録

生物学的反応を仲介する酵素の開発は、持続可能な化学のための新たな機会を提供します。ここでは、多くの生物学的活性を持つ天然物に見られる重要な構造モチーフであるシクロプロパン-縮合-δ-ラクトンの不斉合成のためのカルベン移動機構を利用したマッコウクジラミオグロビン由来の生物学的触媒の開発について報告する。ヘミン、野生型ミオグロビン、および他のヘモタンパク質は、この反応を触媒することができませんが、ミオグロビンの足場は、高収率で、最大99％のエナンチオマー過剰でホモアリルジアゾアセテート基質の広範なスペクトルの分子内シクロプロパン化を可能にするためにタンパク質工学によって改造することができます。別の進化の軌跡を介して、立体二分岐性の生体触媒はまた、所望の二環式生成物の鏡像形態を提供するために得られました。全細胞変換と組み合わせて、ミオグロビンベースの生体触媒を容易に適用して、グラムスケールでのシクロプロピル-δ-ラクトン足場の非対称構築を可能にした。この酵素生成物は、様々なエナンチオピュアな三置換シクロプロパンを提供するために、さらに改良することができました。

The development of enzymes capable of mediating abiological reactions offers new opportunities for sustainable chemistry. Here we report the development of biological catalysts derived from sperm whale myoglobin that exploit a carbene transfer mechanism for the asymmetric synthesis of cyclopropane-fused-δ-lactones, which are key structural motifs found in many biologically active natural products. While hemin, wild-type myoglobin, and other hemoproteins are unable to catalyze this reaction, the myoglobin scaffold could be remodeled by protein engineering to permit the intramolecular cyclopropanation of a broad spectrum of homoallylic diazoacetate substrates in high yields and with up to 99% enantiomeric excess. Through an alternate evolutionary trajectory, a stereodivergent biocatalyst was also obtained for affording mirror-image forms of the desired bicyclic products. In combination with whole-cell transformations, the myoglobin-based biocatalyst was readily applied to enable the asymmetric construction of a cyclopropyl-δ-lactone scaffold at a gram scale. The enzymatic product could be further elaborated to furnish a variety of enantiopure trisubstituted cyclopropanes.

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