FUS-tgマウスの分子および行動異常は前頭側頭葉変性症を模倣している。新旧の抗炎症療法の効果

Molecular and behavioural abnormalities in the FUS-tg mice mimic frontotemporal lobar degeneration: Effects of old and new anti-inflammatory therapies.

• Johannes de Munter
• Diana Babaevskaya
• Erik Ch Wolters
• Dmitrii Pavlov
• Ekaterina Lysikova
• Allan V Kalueff
• Anna Gorlova
• Margarita Oplatchikova
• Igor A Pomytkin
• Andrey Proshin
• Aleksei Umriukhin
• Klaus-Peter Lesch
• Tatyana Strekalova

抄録

DNA/RNA結合タンパク質であるFUSの遺伝子変異は、前頭側頭葉変性症（FTLD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）の遺伝的な形態と関連している。新規トランスジェニックFUS[1-359]-tgマウス系統は、神経炎症や神経変性、筋萎縮や麻痺、FTLDの脳病理学的徴候など、脊髄におけるヒトALSの核心的特徴を再現している。しかし、FUS[1-359]-tgマウスがFTLD症候群に特徴的な行動・脳内炎症性変化を示すかどうかについては、これまで検討されていませんでした。ここでは、FTLDモデルと考えられる症状前のFUS[1-359]-tgオスマウスの情動、社会性、認知行動、炎症の脳マーカー、可塑性を調べた。これらの動物は、FTLD様症候群を彷彿とさせる異常行動や炎症性マーカーや関連経路の脳内発現の変化を示した。FTLDに関連した行動および分子的特徴を、変異体のALS様症候群を打ち消すことが報告されている標準的または新しいALS治療を受けた症状前のFUS[1-359]-tgマウスを用いて研究した。抗ALS薬リルゾール（8mg/kg/d）、または抗炎症薬であるシクロオキシゲナーゼ-2の選択的ブロッカー（セレコキシブ、30mg/kg/d）を3週間、または抗炎症作用を示すヒト幹細胞（Neuro-Cells、500000-CD34 ）を脳室内（i.c.v.）に単回注入して使用した。不安感の上昇、抑うつ症状に似た行動、認知障害、異常な社会的行動の兆候は、FUSを投与した動物ではあまり顕著ではなかった。また、前頭前野と海馬ではインターロイキン-1β（IL-1β）、海馬ではIba-1とGSK-3βのタンパク質発現が正常化された。このように、発症前のFUS[1-359]-tgマウスはFTLD様の異常を示していますが、神経細胞製剤を含む標準的なALS治療や新しいALS治療法では、このような異常は減少しています。

Genetic mutations in FUS, a DNA/RNA-binding protein, are associated with inherited forms of frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel transgenic FUS[1-359]-tg mouse line recapitulates core hallmarks of human ALS in the spinal cord, including neuroinflammation and neurodegeneration, ensuing muscle atrophy and paralysis, as well as brain pathomorphological signs of FTLD. However, a question whether FUS[1-359]-tg mouse displays behavioural and brain pro-inflammatory changes characteristic for the FTLD syndrome was not addressed. Here, we studied emotional, social and cognitive behaviours, brain markers of inflammation and plasticity of pre-symptomatic FUS[1-359]-tg male mice, a potential FTLD model. These animals displayed aberrant behaviours and altered brain expression of inflammatory markers and related pathways that are reminiscent to the FTLD-like syndrome. FTLD-related behavioural and molecular Journal of Cellular and Molecular Medicine features were studied in the pre-symptomatic FUS[1-359]-tg mice that received standard or new ALS treatments, which have been reported to counteract the ALS-like syndrome in the mutants. We used anti-ALS drug riluzole (8 mg/kg/d), or anti-inflammatory drug, a selective blocker of cyclooxygenase-2 (celecoxib, 30 mg/kg/d) for 3 weeks, or a single intracerebroventricular (i.c.v.) infusion of human stem cells (Neuro-Cells, 500 000-CD34 ), which showed anti-inflammatory properties. Signs of elevated anxiety, depressive-like behaviour, cognitive deficits and abnormal social behaviour were less marked in FUS-tg-treated animals. Applied treatments have normalized protein expression of interleukin-1β (IL-1β) in the prefrontal cortex and the hippocampus, and of Iba-1 and GSK-3β in the hippocampus. Thus, the pre-symptomatic FUS[1-359]-tg mice demonstrate FTLD-like abnormalities that are attenuated by standard and new ALS treatments, including Neuro-Cell preparation.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.