連想線条体におけるGタンパク質共役型受容体88のノックダウンは、パーキンソン病のトランスレーショナルモデルである雄性ラットの精神症状を軽減する

G-protein coupled receptor 88 knockdown in the associative striatum reduces psychiatric symptoms in a translational male rat model of Parkinson disease.

• Benjamin Galet
• Manuela Ingallinesi
• Jonathan Pegon
• Anh Do Thi
• Philippe Ravassard
• Nicole Faucon Biguet
• Rolando Meloni

抄録

背景:

パーキンソン病のもう一つの特徴は、運動障害に加えて、無気力、抑うつ、不安、認知障害などの精神症状が早期に出現することである。そこで我々は、オーファンGタンパク質共役型受容体88（GPR88）を新規治療標的として検討した。

Background: In addition to motor disability, another characteristic feature of Parkinson disease is the early appearance of psychiatric symptoms, including apathy, depression, anxiety and cognitive deficits; treatments for these symptoms are limited by the development of adverse effects such as impulse-control disorders. In this context, we investigated the orphan G protein-coupled receptor 88 (GPR88) as a novel therapeutic target.

方法:

我々は、6-ヒドロキシドパミン病変により背側線条体のドーパミンが消失して得られる初期パーキンソン病モデルのトランスレーショナルオスラットにおいて、レンチウイルスを介して特異的に設計されたマイクロRNAを発現させ、Gpr88をノックダウンさせた。パーキンソン病モデルにおけるGpr88ノックダウンの影響を、行動学的、免疫組織化学的、in situハイブリダイゼーション研究を用いて評価した。

Methods: We used lentiviral-mediated expression of specifically designed microRNA to knock down Gpr88 in a translational male rat model of early Parkinson disease obtained by dopamine loss in the dorsolateral striatum as a result of 6-hydroxydopamine lesions. We evaluated the impact of Gpr88 knockdown on the Parkinson disease model using behavioural, immunohistochemical and in situ hybridization studies.

結果:

背側線条体の連想領域におけるGpr88のノックダウンは、Gタンパク質シグナリング4の調節因子とFosB転写因子の切断されたスプライスバリアントの調節を介して、気分、モチベーション、認知の変化を効率的に減少させた。また、Gpr88のノックダウンは、患者で観察されたパターンと関連している可能性のある線条体活動マーカーのアロスタティック変化を減少させ、パーキンソン病の精神症状の病因となる「過負荷」仮説を支持するものであった。

Results: Knockdown of Gpr88 in associative territories of the dorsal striatum efficiently reduced alterations in mood, motivation and cognition through modulation of the regulator of the G-protein signalling 4 and of the truncated splice variant of the FosB transcription factor. Knockdown of Gpr88 also reduced allostatic changes in striatal activity markers that may be related to patterns observed in patients and that provide support for an "overload" hypothesis for the etiology of the psychiatric symptoms of Parkinson disease.

制限事項:

より広範なドーパミン減少を呈する早期および進行期のパーキンソン病モデルにおける病変およびGpr88ノックダウンの効果をさらに特徴づけるためには、特定の認知および動機付けのパラメータを評価する行動テストが必要である。また、さまざまな線条体細胞タイプにおいてGPR88によって制御されるシグナル伝達経路についてはほとんど知られていないため、直接的および間接的な線条体出力経路に焦点を当てた追加研究も必要である。

Limitations: Behavioural tests assessing specific cognitive and motivational parameters are needed to further characterize the effects of the lesion and of Gpr88 knockdown in early-stage and advanced Parkinson disease models, presenting more extensive dopamine loss. Additional studies focusing on the direct and indirect striatal output pathways are also required, because little is known about the signalling pathways regulated by GPR88 in different striatal cell types.

結論:

GPR88はパーキンソン病の精神症状の治療に非常に関連性の高い標的となる可能性がある。

Conclusion: GPR88 may constitute a highly relevant target for the treatment of the psychiatric symptoms of Parkinson disease.

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