バイオメディカル応用のためのシリカベースのナノ粒子。ナノキャリアからバイオモジュレータへ

Silica-Based Nanoparticles for Biomedical Applications: From Nanocarriers to Biomodulators.

• Yannan Yang
• Min Zhang
• Hao Song
• Chengzhong Yu

抄録

概要シリカベースのナノ粒子（SNP）は、その優れた生体適合性と調整可能な生理化学的特性のため、バイオメディカル用途に採用されている古典的な材料の一種である。一般的に、SNPは治療薬送達のためのナノキャリアとして設計されており、限られたバイオアベイラビリティ、短い循環寿命、および好ましくない生物分配を含む治療薬の多くの本質的な欠点に対処することができます。デリバリー効率と空間的な精度を向上させるために、粒子径、形態、メソ構造を含むSNPの生理学的特性を工学的に設計し、標的となるリガンドやゲートキーパーを結合させて、細胞選択性とオンデマンドでの放出プロファイルを向上させることに多大な努力が払われてきました。大幅な進歩にもかかわらず、ベアシリカフレームワークの生物学的に不活性な性質は、SNPの機能性を大きく制限しており、従来のSNPは主に標的送達および制御された放出のためのナノキャリアとしての役割を果たしています。次世代のナノメディシンの要求を満たすためには、SNPの生理化学的特性とその生物学的挙動との関係についての新たな知見が非常に重要である。本論では、合理的に設計されたナノ構造とナノ化学を有するSNPを、ナノキャリア（Wikipediaによれば「別の物質の輸送モジュールとして使用されるナノマテリアル」と定義される）やバイオモジュレータ（Wiktionaryによれば「生物学的応答を修飾する任意の物質」と定義される）として応用することで、この分野への最近の貢献の概要を示す。このアカウントは2つの主要なセクションで構成されています。最初のセクションでは、従来のナノキャリアの概念に焦点を当て、ナノ構造体の設計原理についての新たな知見を提供する。我々は、強化された薬物、遺伝子、およびタンパク質の送達効率を達成するために、ナノ粒子の細孔形状、表面トポロジー、および非対称性のエンジニアリングを実証するための例を提示する。特に、SNPの表面粗さが細胞内取り込み効率、接着性、DNAトランスフェクション能力の向上に寄与していることに注目している。第二節では、酸化ストレスやグルタチオンレベルなどの細胞内微小環境や細胞シグナル伝達を制御するバイオモジュレーターとして設計された新規SNPについて議論し、特定の細胞株における抗がん剤やmRNAトランスフェクションの効果を向上させる。ナノ粒子、生物学的システム、および薬剤の間の相互作用について議論する。さらに、固有の抗癌活性を実現するために、金属の止血を調節するためのSNPの組成物を工学的に設計する方法について議論する。腫瘍血管系標的治療のための銅シグナルの調節や、マクロファージ分極に基づく免疫療法のための鉄シグナルの調節など、2つの典型的な例が紹介され、分子医薬品と比較して、ナノサイズの治療薬としてのSNPのユニークな利点が強調されています。さらに、これら2つの例を利用して、重大な細胞毒性を誘発することなく、間接的に腫瘍の成長を制御するために、内在性の薬剤活性を持つSNPを設計する可能性を示し、ナノメディシンのバイオセーフティの懸念を緩和する。このアカウントの最後に、ナノキャリアとしての人工SNP、およびバイオモジュレータへの移行における期待、機会、および問題点について、私たちの個人的な見解を述べています。後者のシナリオに主眼を置いて、現状と可能性のある将来の方向性を概説する。

ConspectusSilica-based nanoparticles (SNPs) are a classic type of material employed in biomedical applications because of their excellent biocompatibility and tailorable physiochemical properties. Typically, SNPs are designed as nanocarriers for therapeutics delivery, which can address a number of intrinsic drawbacks of therapeutics, including limited bioavailability, short circulation lifetime, and unfavorable biodistribution. To improve the delivery efficiency and spatiotemporal precision, tremendous efforts have been devoted to engineering the physiochemical properties of SNPs, including particle size, morphology, and mesostructure, as well as conjugating targeting ligands and/or "gatekeepers" to endow improved cell selectivity and on demand release profiles. Despite significant progress, the biologically inert nature of the bare silica framework has largely restricted the functionalities of SNPs, rendering conventional SNPs mainly as nanocarriers for targeted delivery and controlled release. To meet the requirements of next generation nanomedicines with improved efficacy and precision, new insights on the relationship between the physiochemical properties of SNPs and their biological behavior are highly valuable. Meanwhile, a conceptual shift from a simple spatiotemporal control mechanism to a more sophisticated biochemistry and signaling pathway modulation would be of great importance.In this Account, an overview of our recent contribution to the field is presented, wherein SNPs with rationally designed nanostructures and nanochemistry are applied as nanocarriers (defined as "nanomaterials being used as a transport module for another substance" according to Wikipedia) and/or biomodulators (defined as "any material that modifies a biological response" according to Wiktionary). This Account encompasses two main sections. In the first section, we focus on the conventional nanocarriers concept with new insights on the design principles of the nanostructures. We present examples to demonstrate the engineering of pore geometry, surface topology, and asymmetry of nanoparticles to achieve enhanced drug, gene, and protein delivery efficiency. The contribution of surface roughness of SNPs on improving the cellular uptake efficiency, adhesion property, and DNA transfection capacity is particularly highlighted. In the second section, we discuss novel SNPs designed as biomodulators to regulate intracellular microenvironment and cell signaling, such as the oxidative stress and glutathione levels for improving the anticancer efficacy of therapeutics and mRNA transfection in specific cell lines. The interplay between the nanoparticles, biological system, and drugs is discussed. We further discuss how to engineer the composition of SNPs to modulate metal hemostasis to realize inherent anticancer activity. Two typical examples, including modulating copper signaling for tumor vasculature targeted therapy and controlling iron signaling for macrophage polarization based immunotherapy, are presented to highlight the unique advantages of SNPs as nanosized therapeutics in comparison to molecular drugs. Moreover, utilizing these two examples, we showcase the possibility of designing SNPs with intrinsic pharmaceutical activity to indirectly control tumor growth without inducing significant cytotoxicity, thus alleviating the biosafety concerns of nanomedicines. At the end of this Account, we discuss our personal perspectives on the promises, opportunities, and issues in engineered SNPs as nanocarriers as well as their transition toward biomodulators. With a major focus on the latter scenario, the current status and possible future directions are outlined.