経口活性低分子TNF-α阻害剤の発見

Discovery of an Orally Active Small Molecule TNF-α Inhibitor.

• Weiguang Sun
• Yanli Wu
• Mengzhu Zheng
• Yueying Yang
• Yang Liu
• Canrong Wu
• Yirong Zhou
• Yonghui Zhang
• Lixia Chen
• Hua Li

抄録

Tumor necrosis factor α (TNF-α)は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症性肝炎の重要な治療標的である。本研究では、構造に基づいた仮想リガンドスクリーニングとin vitroおよびin vivoアッセイを組み合わせて適用した。その結果、ベンピリンはTNF-αに直接結合し、TNF-αシグナルの活性化を阻害することがわかった。さらに、エンドトキシン血症マウスモデルでは、ベンピリンがTNF-αによる炎症を抑制し、肝・肺障害を軽減することが示されました。また、ベンピリンをマウスに投与すると、コラーゲン誘発性関節炎やイミキモド誘発性乾癬状炎症の症状が有意に緩和されました。このように、我々の研究は、TNF-αを介した炎症性疾患や自己免疫疾患の治療に有用な、新規で特異性の高い経口活性の低分子TNF-α阻害剤を発見しました。

Tumor necrosis factor α (TNF-α) is an important therapeutic target for rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and septic hepatitis. In this study, structure-based virtual ligand screening combined with in vitro and in vivo assays was applied. A lead compound, benpyrine, could directly bind to TNF-α and block TNF-α-trigged signaling activation. Furthermore, endotoxemia murine model showed that benpyrine could attenuate TNF-α-induced inflammation, thereby reducing liver and lung injury. Meanwhile, administration of benpyrine by gavage significantly relieved the symptoms of collagen-induced arthritis and imiquimod-induced psoriasiform inflammation in mice. Thus, our study discovered a novel, highly specific and orally active small molecule TNF-α inhibitor that is potentially useful for treating TNF-α mediated inflammatory and autoimmune disease.