経口Toll様受容体8アゴニストであるセルガントリモドの安全性，薬物動態および薬力学：健常者を対象とした第Ia相試験

Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of selgantolimod, an oral Toll-like receptor 8 agonist: a Phase Ia study in healthy subjects.

• Maribel Reyes
• Justin D Lutz
• Audrey H Lau
• Anuj Gaggar
• Ethan P Grant
• Adarsh Joshi
• Richard L Mackman
• John Ling
• Susanna K Tan
• Natarajan Ayithan
• Stephane Daffis
• Jacky Woo
• Peiwen Wu
• Tina Lam
• Simon P Fletcher
• Shyamasundaran Kottilil
• Bhawna Poonia
• Edward J Gane
• Anita Mathias
• Polina German

抄録

背景:

セルガントリモドは、B型慢性肝炎（CHB）の治療薬として開発中の新規経口選択的Toll様受容体8（TLR8）アゴニストです。TLR8は、エンドソームの自然免疫受容体であり、ウイルス感染症の治療標的となっています。本試験では、健康なボランティアを対象に、セルガントリモドの安全性、忍容性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）を検討しました。

BACKGROUND: Selgantolimod is a novel oral, selective Toll-like receptor 8 (TLR8) agonist in development for the treatment of chronic hepatitis B (CHB). TLR8 is an endosomal innate immune receptor and a target for treatment of viral infections. This first-in-human study investigated the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of selgantolimod in healthy volunteers.

方法:

登録された 71 例の被験者のうち，59 例にセルガントリモドの単回投与（0.5，1.5，3，5 mg）またはプラセボを投与し，12 例に食餌効果を評価した。安全性，サイトカイン，ケモカインおよび急性期蛋白質誘導による薬物動態および薬力学的活性を評価した。PK/PD解析を実施した。

METHODS: Of 71 subjects enrolled, 59 received a single dose of selgantolimod (0.5, 1.5, 3, or 5 mg) or placebo, and 12 were evaluated for food effect. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic activity by induction of cytokines, chemokines and acute phase proteins were assessed. PK/PD analyses were conducted.

結果:

0.5～5mgの単回投与量は概ね安全でした。重篤な有害事象（AE）や中止に至ったAEは報告されておらず、ほとんどが重症度グレード1であった。セルガントリモドは急速に吸収され、用量に比例したPKおよびPD活性を示した。食物によるPKへの影響は最小限であったが，PD活性は低下した。PK/PD解析では，ほとんどのバイオマーカーの誘導は5mgの投与でほぼ飽和状態であった。

RESULTS: Single doses of 0.5-5 mg were generally safe. No serious adverse events (AEs) or AEs leading to discontinuation were reported, and most were Grade 1 in severity. Selgantolimod displayed rapid absorption and dose-proportional PK and PD activity. Food had minimal effect on PK but resulted in diminished PD activity. In PK/PD analyses, near-saturation of induction for most evaluated biomarkers occurred at the 5-mg dose.

結論:

セルガントリモドは5mgまでの単回投与で安全であり、用量依存的なPD反応が誘導された。これらのデータは、今後のCHBの臨床試験において、セルガントリモドを他の薬剤と組み合わせて評価することを支持するものであった。

CONCLUSIONS: Single doses of up to 5 mg selgantolimod were safe and induced dose-dependent PD responses. These data support evaluation of selgantolimod in combination with other agents in future clinical studies of CHB.