緑内障における角膜硬直とコラーゲン架橋タンパク質．新しい治療戦略の可能性

Corneal Stiffness and Collagen Cross-Linking Proteins in Glaucoma: Potential for Novel Therapeutic Strategy.

• Najiha Rahman
• Evelyn O'Neill
• Mustapha Irnaten
• Deborah Wallace
• Colm O'Brien

抄録

角膜の生体力学的特性は、緑内障診断のリスク評価や病気の進行予測に臨床的に有用であることが近年明らかになってきている。角膜ヒステリシス（CH）は、角膜の粘弾性を測定する動的なツールです。これは角膜の全体的な変形性を表し、加齢とともに著しく減少します。低CHはまた、緑内障における視神経障害や視野欠損の進行と関連しています。角膜、海綿メッシュワーク（TM）、強膜、およびラミナクリブロサ（LC）の細胞外マトリックス（ECM）の構成要素は、主にフィブリル状のコラーゲンで構成されているため、類似しています。このことは、角膜の生体力学的変化が緑内障性視神経症における視神経のコンプライアンスを反映している可能性があり、緑内障におけるTM組織の硬さの増加が知られていることを示唆している。コラーゲン架橋の増加は全身の組織硬化に寄与しており、これは正常な老化で観察され、線維性疾患や心血管疾患、癌、緑内障などの全身状態では加速度的に発生します。我々は、リシルオキシダーゼ（LOX）/リシルオキシダーゼ様1（LOXL1）、組織トランスグルタミナーゼ（TG2）、および高度な糖化末端産物を含む、緑内障における組織硬化の増加の疾患プロセスに潜在的な役割を持っている可能性がある3つのECM架橋タンパク質をレビューしました。また、緑内障のLC細胞におけるLOXとTG2のメッセンジャーRNA（mRNA）レベルの上昇を報告し、緑内障における架橋タンパク質のレベルの上昇がLC組織の硬直に関与しているという我々の提案した理論を支持している。我々は、緑内障発症における架橋の役割をよりよく理解するために必要な研究領域を強調し、新しい治療戦略につながる可能性がある。

Biomechanical properties of the cornea have recently emerged as clinically useful in risk assessment of diagnosing glaucoma and predicting disease progression. Corneal hysteresis (CH) is a dynamic tool, which measures viscoelasticity of the cornea. It represents the overall deformability of the cornea, and reduces significantly with age. Low CH has also been associated with optic nerve damage and progression of visual field loss in glaucoma. The extracellular matrix (ECM) constituents of the cornea, trabecular meshwork (TM), sclera, and lamina cribrosa (LC) are similar, as they are predominantly made of fibrillar collagen. This suggests that biomechanical changes in the cornea may also reflect optic nerve compliance in glaucomatous optic neuropathy, and in the known increase of TM tissue stiffness in glaucoma. Increased collagen cross-linking contributes to tissue stiffening throughout the body, which is observed in normal aging and occurs at an accelerated rate in systemic conditions such as fibrotic and cardiovascular diseases, cancer, and glaucoma. We reviewed 3 ECM cross-linking proteins that may have a potential role in the disease process of increased tissue stiffness in glaucoma, including lysyl oxidase (LOX)/lysyl oxidase-like 1 (LOXL1), tissue transglutaminase (TG2), and advanced glycation end products. We also report elevated messenger RNA (mRNA) levels of LOX and TG2 in glaucoma LC cells to support our proposed theory that increased levels of cross-linking proteins in glaucoma play a role in LC tissue stiffness. We highlight areas of research that are needed to better understand the role of cross-linking in glaucoma pathogenesis, leading potentially to a novel therapeutic strategy.