ヒアルロン酸、TGF-β、EDA-フィブロネクチン。線維性三種混合物

Hyaluranan, TGF-β and EDA-Fibronectin: A Fibrotic Triad.

• Paula J McKeown-Longo
• Paul J Higgins

抄録

意義:

炎症は損傷修復の重要な側面である。しかし、炎症は、フィブロネクチンのEDAアイソフォームやヒアルロン酸などの細胞外マトリックス由来の損傷関連分子パターン分子（DAMP）の局所的な生成によって持続し、最終的には線維化反応の獲得を促進します。DAMPは、Toll様受容体、インテグリン受容体、CD44受容体に関与し、TGF-βシグナルを刺激することで、慢性疾患の発症につながる線維性炎症性ゲノムプログラムを活性化することで、炎症環境に貢献します。最近の進歩。TLR4、CD44、TGF-β経路を介したシグナル伝達は、組織損傷の状況下で合成された内因性DAMPに対する自然免疫応答の振幅と持続時間に影響を与えます。これら3つのネットワーク間のクロストークが、創傷治癒プログラムにおける相転移や発現遺伝子のレパートリーを制御し、それによって修復の結果を決定していることが新たな証拠として示されている。パスウェイ統合の基礎となる分子機構を解明することは、不適応組織修復に起因する線維増殖性疾患に対処するための新規治療法を開発するために必要なことである。

SIGNIFICANCE: Inflammation is a critical aspect of injury repair. Non-resolving inflammation, however, is perpetuated by local generation of extracellular matrix-derived damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs), such as the EDA isoform of fibronectin and hyaluronic acid, that promote eventual acquisition of a fibrotic response. DAMPs contribute to the inflammatory environment by engaging Toll-like, integrin and CD44 receptors while stimulating TGF-β signaling to activate a fibro-inflammatory genomic program leading to development of chronic disease. Recent Advances: Signaling through TLR4, CD44 and the TGF-β pathways impact the amplitude and duration of the innate immune response to endogenous DAMPs synthesized in the context of tissue injury. New evidence indicates that cross-talk among these three networks regulates phase transitions as well as the repertoire of expressed genes in the wound healing program determining, thereby, repair outcomes. Clarifying molecular mechanisms underlying pathway integration is necessary for development of novel therapeutics to address the spectrum of fibro-proliferative diseases that result from maladaptive tissue repair.

重要な課題:

ヒトの線維性炎症性疾患の原因因子として、臓器部位を問わずDAMPの役割が認識されつつあります。しかし、様々なクラスのDAMPが異なる直接的および間接的なシグナル伝達経路を活性化するため、標的治療法の開発に不可欠な関与する経路を定義することは困難な作業である。本レビューでは、マトリックス由来の2つのDAMP、ヒアルロン酸とフィブロネクチンのEDAアイソフォームの間の連携について、TGF-βシグナル伝達ネットワークとの相乗効果と同様に議論する。これらの情報は、治療的介入が可能なシグナルの交点を特定する可能性があります。

CRITICAL ISSUES: There is an increasing appreciation for the role of DAMPs as causative factors in human fibro-inflammatory disease regardless of organ site. Defining the involved pathways essential for the development of targeted therapies is a daunting effort, however, since various classes of DAMPs activate different direct and indirect signaling pathways. Cooperation between two matrix-derived DAMPs, hyaluronic acid and the EDA isoform of fibronectin, is discussed in this review as is their synergy with the TGF-β signaling network. This information may identify nodes of signal intersection amenable to therapeutic intervention.

将来の方向性:

DAMP/成長因子シグナル伝達ネクサスのメカニズムを明らかにすることで、創傷に対する線維性炎症反応を制御し、それによって創傷治癒の転帰をもたらす機会が得られる可能性がある。細菌性病原体に対する宿主の反応を維持しながら、共有されたユニークなDAMP/増殖因子活性化経路を特定することは、最適化された組織修復療法を設計する上で非常に重要である。

FUTURE DIRECTIONS: Clarifying mechanisms underlying the DAMP/growth factor signaling nexus may provide opportunities to engineer the fibro-inflammatory response to injury and, thereby, wound healing outcomes. The identification of shared and unique DAMP/growth factor-activated pathways is critical to the design of optimized tissue repair therapies while preserving the host response to bacterial pathogens.