アポトーシス細胞は、インテグリンαvとTGF-βの活性化を介して、ミエロイド樹状細胞前駆体においてCD103の発現と免疫調節機能を誘導する

Apoptotic cells induce CD103 expression and immunoregulatory function in myeloid dendritic cell precursors through integrin αv and TGF-β activation.

• Ailiang Zhang
• Helena Paidassi
• Adam Lacy-Hulbert
• John Savill

抄録

哺乳類の腸内では、CD103+veの骨髄性DCは腔内細菌による炎症を抑制することが知られているが、この有益な表現型に向けてDC前駆体の成熟を促進する刺激については、まだ十分に理解されていない。我々は、健康なマウスの腸間膜リンパ節（MLN）からCD11+ve DCを分離した；CD103+ve DCは、CD103-ve DCに比べて、アポトーシスを起こした腸管上皮細胞の広範なファゴサイトーシスを示す可能性が8-24倍高かった。しかし，CD103+ve と CD103-ve MLN DC は，アポトーシス細胞を摂取するための生体外での能力が類似しており，アポトーシス細胞が未熟な DC の成熟を CD103+ve の表現型に向かわせる可能性があることが示唆された．アポトーシス細胞で培養した場合、マウス骨髄から分離された骨髄性DC前駆体は、CD103-veとして特徴づけられ、CD103とβ8インテグリンの発現が増強され、インビトロで7d後にT調節性リンパ球（Tregulatory lymphocytes：Tregs）を誘導する能力が増加した。しかし、ミエロイドラインのαvインテグリンを欠失したαv-tie2マウスから分離されたDC前駆体は、アポトーシス細胞の結合が減少し、培養中のCD103発現を増強するアポトーシス細胞および/または潜伏TGF-β1の能力が完全に欠如していたのに対し、活性TGF-β1はαv発現に関係なくDC前駆体CD103発現を増加させた。蛍光顕微鏡では、DC前駆体とアポトーシス細胞との接触点にαvインテグリン鎖と潜伏TGF-β1がクラスタリングしていることが明らかになった。我々は、骨髄性DC前駆体は、アポトーシス細胞の結合、潜在TGF-β1の活性化、および免疫調節性CD103+ve β8+ve DC表現型の獲得を仲介するためにαvインテグリンを展開することができると結論づけた。このことは、これまで認識されていなかったアポトーシス細胞とミエロイド貪食細胞との相互作用の結果として、炎症を防ぐプログラミングが行われていることを示唆しています。

In the mammalian gut CD103+ve myeloid DCs are known to suppress inflammation threatened by luminal bacteria, but stimuli driving DC precursor maturation towards this beneficial phenotype are incompletely understood. We isolated CD11+ve DCs from mesenteric lymph nodes (MLNs) of healthy mice; CD103+ve DCs were 8-24 fold more likely than CD103-ve DCs to exhibit extensive of prior phagocytosis of apoptotic intestinal epithelial cells. However, CD103+ve and CD103-ve MLN DCs exhibited similar ex vivo capacity to ingest apoptotic cells, indicating that apoptotic cells might drive immature DC maturation towards the CD103+ve phenotype. When cultured with apoptotic cells, myeloid DC precursors isolated from murine bone marrow and characterised as lineage-ve CD103-ve, displayed enhanced expression of CD103 and β8 integrin and acquired increased capacity to induce T regulatory lymphocytes (Tregs) after 7d in vitro. However, DC precursors isolated from αv-tie2 mice lacking αv integrins in the myeloid line exhibited reduced binding of apoptotic cells and complete deficiency in the capacity of apoptotic cells and/or latent TGF-β1 to enhance CD103 expression in culture, whereas active TGF-β1 increased DC precursor CD103 expression irrespective of αv expression. Fluorescence microscopy revealed clustering of αv integrin chains and latent TGF-β1 at points of contact between DC precursors and apoptotic cells. We conclude that myeloid DC precursors can deploy αv integrin to orchestrate binding of apoptotic cells, activation of latent TGF-β1 and acquisition of the immunoregulatory CD103+ve β8+ve DC phenotype. This implies that a hitherto unrecognised consequence of apoptotic cell interaction with myeloid phagocytes is programming that prevents inflammation.