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メトホルミンは、造血器のアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介して、正常血糖症マウスの動脈硬化を直接抑制します
Metformin directly suppresses atherosclerosis in normoglycemic mice via haematopoietic Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK).
PMID: 32667970 DOI: 10.1093/cvr/cvaa171.
抄録
AIMS:
動脈硬化性血管疾患には炎症性の病態がある。プラーク内出血からのヘムは、AMPKおよびATF1を介して、マクロファージM2様の保護およびプロレゾリューション表現型であるMhemを駆動する可能性がある。抗糖尿病薬メトホルミンもまた、AMPK依存性のシグナル伝達を活性化する可能性がある。
AIMS: Atherosclerotic vascular disease has an inflammatory pathogenesis. Heme from intraplaque hemorrhage may drive a protective and pro-resolving macrophage M2-like phenotype, Mhem, via AMPK and ATF1. The anti-diabetic drug metformin may also activate AMPK-dependent signalling.
ヒポセシス:
メトホルミンは、AMPKとATF1を介してマクロファージのアテローム保護遺伝子を系統的に誘導し、アテローム性動脈硬化を抑制する。
HYPOTHESIS: Metformin systematically induces atheroprotective genes in macrophages via AMPK and ATF1, and thereby suppresses atherogenesis.
方法と結果:
ノーマグリセミックLdlr-/-高脂血症マウスにメトホルミンを経口投与したところ、動脈硬化性病変の発生が深く抑制された（p<5x10-11）。AMPK欠損マウスから骨髄移植を行ったところ、メトホルミンによるアテローム保護には造血器AMPKが必要であることが示された（ANOVA、p<0.03）。臨床的に適切な濃度（10μM）のメトホルミンは、マウス骨髄マクロファージにおいて、AMPK依存性およびATF1依存性のHmox1、Nr1h2（Lxrb）、Abca1、Apoe、Igf1およびPdgfの増加、いくつかのM2マーカーの増加、およびNos2の減少を誘発した。ヒトの血液由来マクロファージでも同様の効果が認められ、メトホルミンは保護遺伝子とM2様遺伝子を誘導し、si-ATF1を介したノックダウンによって抑制された。メトホルミンとヘムをヒトマクロファージで比較したマイクロアレイ解析の結果、メトホルミンのトランスクリプトーム効果はヘムのそれと関連しているが、同一ではないことが示された。メトホルミンはマクロファージの病変部にp-AMPK、p-ATF1の発現を誘導し、下流のM2様保護作用を誘導した。
METHODS AND RESULTS: Normoglycemic Ldlr-/- hyperlipidemic mice were treated with oral metformin, which profoundly suppressed atherosclerotic lesion development (p < 5x10-11). Bone marrow transplantation from AMPK-deficient mice demonstrated that metformin-related atheroprotection required haematopoietic AMPK (ANOVA, p < 0.03). Metformin at a clinically relevant concentration (10μM) evoked AMPK-dependent and ATF1-dependent increases in Hmox1, Nr1h2 (Lxrb), Abca1, Apoe, Igf1 and Pdgf, increases in several M2-markers and decreases in Nos2, in murine bone marrow macrophages. Similar effects were seen in human blood-derived macrophages, in which metformin induced protective genes and M2-like genes, suppressible by si-ATF1-mediated knockdown. Microarray analysis comparing metformin with heme in human macrophages indicated that the transcriptomic effects of metformin were related to those of heme, but not identical. Metformin induced lesional macrophage expression of p-AMPK, p-ATF1 and downstream M2-like protective effects.
結論:
メトホルミンはマウスおよびヒトマクロファージの保存されたAMPK-ATF1-M2様経路を活性化し、造血器AMPKを介して高脂血症マウスのアテローム性病変の発生を高度に抑制した。
CONCLUSION: Metformin activates a conserved AMPK-ATF1-M2-like pathway in mouse and human macrophages, and results in highly suppressed atherogenesis in hyperlipidemic mice via haematopoietic AMPK.
翻訳の視点:
本研究は、経口抗糖尿病薬メトホルミンが、低血糖効果を介してではなく、臨床的に適切な濃度で造血AMPKを介して動脈硬化性病変の発生を抑制する可能性があることを示している。活性化転写因子1（ATF1）は、メトホルミンによる主要なアテローム保護遺伝子の誘導を媒介している可能性がある。このことは、メトホルミンの効果のいくつかのメカニズムを示唆している。このことは、糖尿病の文脈を超えて、アテローム保護剤としての役割を果たす可能性があることを強く示唆している。このデータは、動脈硬化のリスクが高い非糖尿病患者を対象としたメトホルミンの臨床試験を支持するものである。
TRANSLATIONAL PERSPECTIVE: The work shows that oral antidiabetic drug metformin may suppress atherosclerotic lesion development via hematopoietic AMPK at clinically relevant concentrations, rather than via a hypoglycemic effect. Activating Transcription Factor 1 (ATF1) may mediate induction of key atheroprotective genes by metformin. This suggests a mechanism for some of the effects of metformin. It has strong implications for a possible role as an atheroprotective agent beyond the context of diabetes. The data support a clinical trial of metformin in non-diabetic patients at high risk of atherosclerosis.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology.