上咽頭癌におけるMETTL3のアップレギュレーションは癌細胞の運動性を高める

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Kaohsiung J. Med. Sci..2020 Jul;doi: 10.1002/kjm2.12266.Epub 2020-07-15.

上咽頭癌におけるMETTL3のアップレギュレーションは癌細胞の運動性を高める

Upregulated METTL3 in nasopharyngeal carcinoma enhances the motility of cancer cells.

Zhi-Feng Liu
Jing Yang
Shu-Pei Wei
Xing-Gu Luo
Qing-Shan Jiang
Tao Chen
Yong-Qian Gong

PMID: 32668092 DOI: 10.1002/kjm2.12266.

抄録

発がんにおけるRNA m6A修飾の役割は、近年、多くの関心を集めている。しかし、上咽頭癌（NPC）におけるRNA m6A調節因子（ライター、リーダー、消しゴム）の制御異常はこれまで報告されたことがありませんでした。本研究では、ライターの一つであるMETTL3がNPCでアップレギュレーションされていることを示しました。機能研究の結果、METTL3はNPC細胞の遊走と浸潤を促進することが明らかになった。しかし、METTL3のノックダウンはこの効果を逆転させ、NPC細胞の遊走、浸潤、転移を抑制した。METTL3はTOPflash（β-カテニン/TCFシグナル伝達のレポーター）のルシフェラーゼ活性を活性化し、METTL3をダウンレギュレーションすると、上皮-間葉系移行の2つの調節因子であるβ-カテニン/TCF標的遺伝子vimentinとN-cadherinの発現が抑制された。さらに、ドミナントネガティブなβ-カテニンは、NPC細胞の遊走と浸潤を阻害した。さらに、METTL3サイレンシングは、アクシンの負の制御因子であるタンキラーゼのm6Aメチル化と総mRNAレベルを低下させることが明らかになりました。さらに、タンキラーゼを過剰発現させることで、METTL3サイレンシングによるNPC細胞の遊走抑制効果が消失した。以上のことから、本研究はNPCにおけるMETTL3の発がん性の役割を明らかにし、METTL3がNPCの治療標的となる可能性を示唆している。

The roles of RNA m6A modification in carcinogenesis have attracted much interest recently. However, the dysregulation of RNA m6A regulators (writers, readers, and erasers) in nasopharyngeal carcinoma (NPC) has never been reported. In this study, we showed that METTL3, one of the writers, was upregulated in NPC. Functional studies revealed that METTL3 promoted the migration and invasion of NPC cells. However, METTL3 knockdown reversed this effect and inhibited the migration, invasion and metastasis of NPC cells. METTL3 activated the luciferase activity of TOPflash (a reporter for beta-catenin/TCF signaling), and downregulation of METTL3 inhibited the expression of beta-catenin/TCF target genes vimentin and N-cadherin, which are two regulators of epithelial-mesenchymal transition. Moreover, dominant negative beta-catenin blocked the migration and invasion of NPC cells. Further mechanistic studies showed that METTL3 silencing decreased the m6A methylation and total mRNA levels of Tankyrase, a negative regulator of axin. Moreover, Tankyrase overexpression abrogated the repressive effects of METTL3 silencing on the migration of NPC cells. Collectively, our study demonstrates the oncogenic roles of METTL3 in NPC, and suggests that METTL3 might be a therapeutic target for NPC.