SARS-CoV-2（COVID-19）と嚢胞性線維症

SARS-CoV-2 (COVID-19) and Cystic Fibrosis.

• Bruce A Stanton
• Thomas H Hampton
• Alix Ashare

抄録

嚢胞性線維症（CF）は、CFTR遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患である。ウイルス性呼吸器感染症は、一般的にCF患者では一般集団に比べて重症化するが、少数の研究では、SARS-CoV-2がCFでの感染を悪化させないことが示されている。SARS-CoV-2感染症では、既往肺疾患を含む併存疾患が予後の悪化と関連していることが報告されているので、これは驚くべきことである。最近の研究では、SARS-CoV-2がなぜCFでより重篤な転帰をもたらさないのかについて、いくつかの知見が得られている。第一に、SARS-CoV-2感染において重要な役割を果たす遺伝子であるACEとACE2は、SARS-CoV-2感染の重症度を低下させると予測されるいくつかの変異を持っている。第二に、CF気道上皮細胞では、ACE2のmRNAが上昇し、セリンプロテアーゼであるTMPRSS2のmRNAが減少している。ACE2の増加は、SARS-CoV-2の細胞への結合を促進するが、炎症を促進するアンジオテンシンIIから抗炎症性のアンジオテンシン-1-7への変換を増加させると予測される。このように、ACE2の増加は、SARS-CoV-2による炎症や肺障害を軽減すると考えられる。さらに、TMPRSS2の減少は、気道上皮細胞へのSARS-CoV-2の侵入を減少させるであろう。第二に、多くのCF患者はアジスロマイシンで治療を受けているが、アジスロマイシンはウイルス感染や肺の炎症を抑え、セリンプロテアーゼであるフリンの活性を阻害する。最後に、CF肺には、エコチンおよびSERPINB1を含むセリンプロテアーゼ阻害剤が高レベルで含まれており、これらは、気道上皮細胞へのSARS-CoV-2の侵入を促進するTMPRSS2の能力を低下させると予測されている。このように、様々な因子がCFにおけるSARS-CoV-2の重症度を緩和する可能性がある。

Cystic Fibrosis (CF) is a genetic disease caused by mutations in the CFTR gene. Although viral respiratory tract infections are, in general, more severe in patients with CF compared to the general population, a small number of studies indicate that SARS-CoV-2 does not cause a worse infection in CF. This is surprising since comorbidities including preexisting lung disease have been reported to be associated with worse outcomes in SARS-CoV-2 infections. Several recent studies provide insight into why SARS-CoV-2 may not produce more severe outcomes in CF. First, ACE and ACE2, genes that play key roles in SARS-CoV-2 infection have some variants that are predicted to reduce the severity of SARS-CoV-2 infection. Second, mRNA for ACE2 is elevated and the mRNA for TMPRSS2, a serine protease, is decreased in CF airway epithelial cells. Increased ACE2 is predicted to enhance SARS-CoV-2 binding to cells, but would increase conversion of angiotensin II, which is proinflammatory, to angiotensin-1-7, which is anti-inflammatory. Thus, increased ACE2 would reduce inflammation and lung damage due to SARS-CoV-2. Moreover, decreased TMPRSS2 would reduce SARS-CoV-2 entry into airway epithelial cells. Second, many CF patients are treated with azithromycin, which suppresses viral infection and lung inflammation, and inhibits the activity of furin, a serine protease. Finally, the CF lung contains high levels of serine protease inhibitors including ecotin and SERPINB1, which are predicted to reduce the ability of TMPRSS2 to facilitate SARS-CoV-2 entry into airway epithelial cells. Thus, a variety of factors may mitigate the severity of SARS-CoV-2 in CF.